Um estudo publicado em 15 de maio de 2025, no Journal of Clinical Investigation revela avanços importantes na compreensão do papel do cérebro na fisiopatologia do diabetes tipo 2 (DM2), evidenciando uma nova perspectiva terapêutica baseada na inibição seletiva de um grupo específico de neurônios: os neurônios AgRP, localizados no núcleo arqueado do hipotálamo (ARC, do inglês arcuate nucleus).
Já é conhecido que o cérebro desempenha papel central na regulação da homeostase glicêmica. Estudos anteriores demonstraram que a administração intracerebroventricular de FGF1 (fator de crescimento de fibroblastos 1) em modelos murinos de diabetes, como os camundongos Lepob/ob (deficientes em leptina), induz remissão sustentada da hiperglicemia. No entanto, os mecanismos neuronais exatos por trás desse efeito ainda não estavam totalmente esclarecidos.
A nova pesquisa mostra que a inativação permanente dos neurônios AgRP nesses camundongos é suficiente para normalizar a hiperglicemia por pelo menos 10 semanas, mesmo sem alterar a ingestão alimentar, o gasto energético, o peso corporal ou a massa de gordura. Isso indica que a atividade exacerbada dos neurônios AgRP é um fator causal direto da hiperglicemia no modelo de DM2, desvinculado da obesidade e da hiperfagia também presentes.
Assim como a administração central de FGF1, a inibição dos neurônios AgRP normalizou a glicemia de forma duradoura, sem impacto significativo sobre a tolerância à glicose, níveis de glucagon, esteatose hepática ou perfil lipídico. Ambos os tratamentos aumentaram os níveis hepáticos de glicogênio e lactato plasmático — sinais de maior captação e metabolização de glicose no fígado.
Entretanto, um dado importante se destacou: apenas a inativação dos neurônios AgRP reduziu os níveis plasmáticos de corticosterona, sugerindo uma conexão direta entre esses neurônios e a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Como a hipercortisolemia é associada à resistência insulínica e ao diabetes, essa modulação adicional pode representar um diferencial terapêutico importante.
Curiosamente, a normalização da glicemia foi acompanhada por uma redução dos níveis plasmáticos de insulina, o que indica que os neurônios AgRP também contribuem para a hiperinsulinemia característica do DM2 nesses modelos — e que essa contribuição é independente da ingestão calórica ou do acúmulo de gordura.
Embora os neurônios AgRP sejam centrais para o controle glicêmico, sua inativação não teve efeito sobre a obesidade nos camundongos Lepob/ob. Isso sugere que a hiperfagia e o ganho de peso associados à deficiência de leptina são mediados por outros grupos neuronais ainda não identificados, possivelmente também regulados pela leptina, mas não impactados pelo FGF1.
Implicações para a Prática Clínica
A possibilidade de modular seletivamente a atividade dos neurônios AgRP — e obter como resultado a remissão glicêmica sem os efeitos colaterais comuns aos tratamentos tradicionais — abre caminho para terapias mais precisas no DM2. Além disso, drogas já utilizadas, como agonistas de GLP-1 e GIP, podem exercer parte de sua eficácia antidiabética justamente pela inibição rápida desses neurônios.
Os autores destacam a relevância de investigar mais a fundo como a sinalização dos neuropeptídeos AgRP, NPY e GABA contribui isoladamente ou em conjunto para a disfunção metabólica. Da mesma forma, identificar os neurônios não-AgRP responsáveis pela obesidade em estados leptina-deficientes pode desvendar alvos adicionais para o combate à obesidade e suas comorbidades.
Este estudo oferece evidências robustas de que os neurônios AgRP são peças-chave na fisiopatologia da hiperglicemia no diabetes tipo 2, independentemente da obesidade. Sua inibição seletiva pode representar um novo paradigma terapêutico, especialmente quando se busca uma intervenção central, duradoura e com menor risco de efeitos adversos. Em um contexto de crescente prevalência do diabetes e de busca por soluções inovadoras, o cérebro se firma não só como causa, mas também como potente caminho para a cura.
Referência:
Gou, Y., Glat, M., Damian, V., Bryan, C. L., Phan, B. A., Faber, C. L., ... & Schwartz, M. W. (2025). AgRP neuron hyperactivity drives hyperglycemia in a mouse model of type 2 diabetes. The Journal of Clinical Investigation, 135(10).