O Estudo de Associação Genômica Ampla (GWAS) tem se mostrado uma ferramenta poderosa na identificação de variantes genéticas associadas a características humanas ou fenótipos de doenças. Cada indivíduo é genotipado para 200.000 a 1.000.000 de SNVs (variantes de nucleotídeo único) conhecidos, e este número pode aumentar para dezenas de milhões através do processo de imputação. Variantes com um valor P de associação <5 × 10^-8 são geralmente consideradas estatisticamente significativas.
Os GWAS foram aplicados com sucesso em uma ampla gama de fenótipos em genética cardiovascular, identificando variantes comuns que modulam a variabilidade interindividual de traços cardiológicos quantitativos, como parâmetros de eletrocardiograma, parâmetros de ressonância magnética cardiovascular e pressão arterial. Além disso, foram usados para identificar variantes de suscetibilidade para distúrbios multifatoriais comuns, como doença da artéria coronária, insuficiência cardíaca e fibrilação atrial.
Os GWAS também estão sendo usados para identificar variantes comuns que contribuem para a suscetibilidade a distúrbios cardiovasculares raros ou menos comuns. Isso permite a identificação de muitas variantes genéticas associadas a um determinado traço ou doença, que podem ser usadas para calcular o risco genético agregado de um indivíduo para aquele traço ou doença específica. Esses escores são referidos como escores de risco poligênico (PRS).
Os PRS resultam em estimativas numéricas que representam a carga cumulativa de predisposição genética a um fenótipo específico, como uma doença ou traço. Eles são calculados combinando os efeitos de muitas variantes genéticas em um framework matemático para derivar um valor numérico único para um indivíduo.
Os PRS têm sido calculados para muitas condições, incluindo doenças cardiovasculares. Atualmente, eles são usados principalmente para fins de pesquisa, mas também estão sendo cada vez mais aplicados em ambientes de ensaios clínicos, indicando a potencial utilidade clínica desses marcadores de risco na gestão e prevenção de doenças comuns.
Recomendações recentes sugerem que o teste genético em pacientes com uma possível condição cardiogenética deve ser realizado apenas com aconselhamento genético apropriado. Em pacientes com um fenótipo específico claro, é apropriado realizar testes genéticos analisando genes com evidências definitivas ou fortes que apoiem a causação da doença. A interpretação de variantes no ambiente clínico é grandemente aprimorada pelo uso de equipes multidisciplinares específicas da doença.
Em famílias onde uma variante LP/P (Provavelmente Patogênica/Patogênica) foi identificada, deve-se oferecer aconselhamento genético detalhado e orientação sobre padrões de herança, penetração de variantes e risco.
Em pacientes com alta probabilidade de uma doença cardíaca hereditária específica e um rastreio molecular realizado na era pré-NGS (Sequenciamento de Nova Geração) ou com um painel NGS incompleto, a repetição dos testes deve ser considerada.
Em contrapartida, o teste genético para genes com evidências limitadas, disputadas ou refutadas não deve ser realizado em pacientes com um fenótipo fraco (não-definitivo) no ambiente clínico. O significado clínico de variantes de significado clínico incerto (VUS) pode ser reclassificado, ou seja, 'melhorado' [Provavelmente Patogênico/Patogênico (LP/P)] ou 'rebaixado' (Provavelmente Benigno/Benigno), em clínicas multidisciplinares com acesso a laboratórios de genética molecular, de acordo com a robustez do fenótipo clínico e/ou evidência de segregação familiar.
A aplicação de PRS no contexto clínico ainda está em seus estágios iniciais, mas acredita-se que eles venham a ser amplamente utilizados na prática clínica no futuro. Eles poderiam potencialmente fornecer informações não apenas sobre o risco da doença, mas também sobre o mecanismo da doença e a eficácia terapêutica.
Em suma, os avanços na genética e genômica estão revolucionando nossa compreensão das doenças cardiovasculares. À medida que ampliamos nossa compreensão do genoma humano e de como as variantes genéticas contribuem para as doenças cardiovasculares, estamos cada vez mais bem equipados para desenvolver abordagens de tratamento mais personalizadas e eficazes. No entanto, é crucial lembrar que a implementação de novas tecnologias e descobertas deve ser feita de maneira eticamente responsável e com a devida consideração para o aconselhamento e o consentimento informado do paciente.
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