[ editar artigo]

Como surgiu a vacina BCG?

Como surgiu a vacina BCG?

Os humanos foram infectados com o M. tuberculosis (Mtb) por milênios. A infecção por Tuberculose (TB) é caracterizada por uma resposta imunológica complexa, que leva a uma interação patógeno-hospedeiro única, portanto, torna difícil o tratamento e o controle. Além disso, a tuberculose é uma doença relacionada à pobreza e tem graves implicações sociais. A introdução do Bacille Calmette-Guérin (BCG) e da quimioterapia no século passado marca um importante avanço na história da tuberculose, o que contribuiu para o otimismo no combate à doença principalmente em áreas endêmicas. Até o momento, a BCG permanece como a vacina mais amplamente usada em todo o mundo e foi administrado a mais de 4 bilhões de indivíduos com registros de segurança surpreendentes. Depois da BCG, nenhuma outra vacina está disponível para o tratamento da tuberculose e, das muitas novas candidatas a caminho, nenhuma está perto do uso no mercado.

História precoce da tuberculose

O patógeno intracelular que causa a tuberculose, foi descoberto em 1882 por Robert Koch e é responsável por mais mortes humanas do que qualquer outro patógeno. No início do século passado, esperava-se que a tuberculose pudesse ser vencida pela vacinação com a recém-desenvolvida vacina M. bovis BCG, isolada e nomeada em homenagem a Calmette e Guerin em Lille. Essas esperanças foram impulsionadas ainda mais pelo desenvolvimento dos primeiros medicamentos anti-tuberculosos durante a Segunda Guerra Mundial por Selman Waksman, que descobriu a atividade bacteriostática da estreptomicina contra o Mtb. Inicialmente, o tratamento com estreptomicina parecia altamente eficaz, mas a maré mudou quando a resistência aos medicamentos se desenvolveu rapidamente, um testemunho precoce da capacidade do Mtb de adquirir resistência aos medicamentos quando tratado com um único antibiótico. Apesar dessa escrita inicial na parede, o equívoco de que a TB poderia ser vencida por antibióticos e vacinação BCG levou à complacência por várias décadas. Essa situação mudou drasticamente apenas no início da década de 1990, quando a Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou a TB como uma emergência global. Daquela época em diante, os cientistas, que haviam concentrado muitos dos seus esforços em outras áreas de pesquisa e desenvolvimento devido à falta de interesse e financiamento para a TB, foram capazes de reorientar os esforços e iniciar atividades significativas no estudo da TB. O advento da TB multirresistente (MDR-TB), impulsionado pela epidemia de HIV, foi o responsável por essa mudança de interesse. Logo, os pesquisadores determinaram a sequência do genoma do Mtb e começaram a dissecar a imunologia e a biologia celular da TB.

O nascimento da BCG

Em 1900, Albert Calmette e Camille Guérin começaram suas pesquisas para uma vacina antituberculose no Instituto Pasteur em Lille. Eles cultivaram bacilos da tuberculose em meio de glicerina e batata, mas acharam difícil produzir uma suspensão homogênea dos bacilos. Em uma tentativa de neutralizar sua tendência de aglomeração, eles tentaram o efeito de adicionar bile de boi ao meio e, para sua surpresa, notaram que a subcultura levou a uma redução da virulência do organismo. Foi essa observação fortuita que os levou a empreender seu herdeiro projeto de longo prazo de produção de uma vacina a partir desse bacilo atenuado da tuberculose.

Em 1908, começando com uma cepa bovina virulenta de bacilo da tuberculose fornecida por Nocard (originalmente isolada por ele em 1902 do úbere de uma vaca tuberculosa), eles a cultivaram em meio de bile, glicerina e batata e então desenvolveram subculturas em intervalos de 03 semanas. Em 1913, eles estavam preparados para iniciar um teste de vacinação em bovinos que foi interrompido pela eclosão da Primeira Guerra Mundial. A subcultura continuou durante a ocupação alemã de Lille, apesar do custo muito elevado das batatas e da dificuldade de obter bile bovina adequada. No entanto, eles conseguiram isso por graça dos cirurgiões veterinários da força de ocupação alemã. Em 1919, após cerca de 230 subculturas realizadas durante os 11 anos anteriores, eles tinham um bacilo da tuberculose que falhou em produzir tuberculose progressiva quando injetado em cobaias, coelhos, gado ou cavalos. Por sugestão de Guerin, eles o chamaram de Bacille Bilie Calmette-Guerin; mais tarde eles omitiram "Bilie" e então a BCG nasceu.

Em 1921, Calmette decidiu que era hora de fazer um teste da vacina no homem. A primeira administração humana de BCG foi por Benjamin Weill-Halle (1875-1958) assistido por Raymond Turpin (1895-1988) no Hospital Charité, Paris. Uma mulher morreu de tuberculose poucas horas depois de dar à luz um bebê saudável. Em 18 de julho de 1921, Weill-Halle e Turpin administraram uma dose de BCG por via oral ao bebê. Não houve sequelas indesejáveis. A via oral foi escolhida por Calmette considerar o trato gastrointestinal a via usual de infecção natural pelo bacilo da tuberculose. Weill-Halle então tentou as vias subcutânea e cutânea em outros bebês, mas as reações locais foram contestadas pelos pais, e assim o método oral foi continuado, sendo utilizada uma emulsão de BCG preparada por Boquet e Negre. Em 1924, eles foram capazes de relatar uma série de 664 vacinações de bebês com BCG oral. O Instituto Pasteur em Lille iniciou a produção em massa da vacina BCG para uso pela profissão médica. De 1924 a 1928, 114.000 crianças foram vacinadas sem complicações graves. Em 1928, Calmette chamou Guerin para se juntar a ele em Paris, pois não achava necessário que Guerin continuasse os experimentos de BCG em animais em Lille. Em 1931, havia um laboratório especial para a preparação de BCG e Guerin foi colocado no comando.

O método de vacinação BCG, portanto, provou ser seguro. Mas tão importante quanto era a questão de sua eficácia. As estatísticas de Calmette e Guerin mostraram uma queda na mortalidade por tuberculose entre os bebês suscetíveis que foram vacinados com BCG. Fora da França, a vacinação BCG também estava sendo realizada, especialmente em Barcelona por Luis Saye; e nos países escandinavos por Arvid Wallgren em Gotemburgo e Johannes Heimbeck em Oslo que foram os pioneiros na administração cutânea de BCG. Na Grã-Bretanha, no entanto, continuou a haver um ceticismo considerável e as estatísticas de Calmette e Guerin foram fortemente criticadas em 1928 pelo Professor M Greenwood. Além disso, nos Estados Unidos, Petroff e seus colegas do Sanatório Trudeau relataram em 1929 que em uma amostra de BCG fornecida por Calmette eles haviam isolado bacilos tuberculosos virulentos, lançando sérias dúvidas sobre a afirmação de Calmette de que o BCG era um "vírus fixo". Apesar desses relatórios perturbadores, Calmette e Guerin permaneceram confiantes de que o BCG estava seguro, até que "o desastre de Lübeck" aconteceu.

O desastre de Lübeck (1930)

Em 1930, o trágico desastre em Lübeck abalou a confiança na BCG. Nesta cidade do norte da Alemanha, um esquema para vacinar bebês recém-nascidos foi realizado pelo Professor Deycke, diretor do Hospital Geral de Lübeck, e Dr. Alstädt, diretor médico do Departamento de Saúde de Lübeck. A BCG foi fornecido pelo Instituto Pasteur de Paris, mas preparado para administração no laboratório de tuberculose em Lübeck e foi utilizada a via oral. Depois de quatro a seis semanas, um grande número de crianças desenvolveu tuberculose. Dos 250 vacinados, houve 73 mortes no primeiro ano e outros 135 foram infectados, mas se recuperaram. O governo alemão abriu um inquérito liderado pelo professor Bruno Lange, do Instituto Robert Koch, de Berlim, e pelo professor Ludwig Lange, do Ministério da Saúde alemão. Após 20 meses, seu relatório exonerou a BCG como a causa do desastre, que eles atribuíram à contaminação negligente da vacina por bacilos da tuberculose virulentos nos laboratórios de Lübeck. Dois dos médicos em questão foram condenados à prisão.

À medida que a notícia do desastre de Lübeck se espalhava pelo mundo, Calmette e Guérin foram objeto de críticas consideráveis ​​e ambos ficaram sob grande pressão. Em agosto de 1930, na reunião de Oslo da União Internacional contra a Tuberculose, Calmette se defendeu e recebeu uma grande ovação. Porém, o relatório do inquérito alemão exonerou a BCG como a causa do desastre, a confiança na vacina havia sido minada.

Os primeiros estudos sobre a BCG

No final dos anos 1940, vários estudos surgiram fornecendo evidências da utilidade da BCG na proteção contra a tuberculose. A tuberculose surgiu como uma grande preocupação após a Segunda Guerra Mundial, e o uso da BCG foi encorajada e estimulada em particular pela UNICEF, pela incipiente Organização Mundial da Saúde (OMS) e pelas Sociedades Escandinavas da Cruz Vermelha. As campanhas se espalharam para os países em desenvolvimento na próxima década. Também na década de 1950, grandes ensaios foram realizados pelo Conselho de Pesquisa Médica do Reino Unido e pelo Serviço de Saúde Pública dos Estados Unidos. Logo ficou evidente que o procedimento empregado no Reino Unido (uma cepa BCG de Copenhagen, administrado a crianças de 13 anos com tuberculina negativa) era altamente eficaz contra a tuberculose, enquanto que nos Estados Unidos (cepa Tice, dada a negativos da tuberculina de várias idades) forneceu pouca ou nenhuma proteção. Com base nesses resultados, as respectivas agências de saúde pública recomendaram a BCG como rotina para adolescentes tuberculínicos negativos no Reino Unido, ao passo que a vacina não era recomendado para uso rotineiro nos Estados Unidos, mas restrito a certas populações de alto risco. A maioria do mundo seguiu o exemplo da Europa e da OMS e introduziu a vacinação BCG de rotina de acordo com vários horários (por exemplo, no nascimento, entrada na escola, saída da escola), enquanto a Holanda e os Estados Unidos decidiram contra o uso da BCG de rotina e basearam sua estratégia de controle da tuberculose mediante rastreamento de contato e uso da tuberculina na identificação de indivíduos para terapia preventiva.

Eficácia da BCG

Duas hipóteses surgiram cedo como explicações para os resultados díspares observados entre as diferentes avaliações da BCG. Um atribuiu as diferenças à variação entre as cepas de BCG. Na verdade, a BCG nunca havia sido clonado e havia sido passado em diferentes condições, por diferentes laboratórios, desde sua derivação original na década de 1920. Foi reconhecido que as cepas produzidas por diferentes fabricantes diferiam nas propriedades microbiológicas e, portanto, não era irracional sugerir que estas poderiam estar refletidas em diferenças na imunogenicidade. Uma hipótese alternativa surgiu em torno de testes, que observaram que os resultados ruins foram observados no Alabama, Geórgia e Porto Rico, em populações conhecidas por estarem expostas a muitas micobactérias "ambientais" diferentes. Assim, foi proposto, originalmente por Palmer e colegas, que a exposição a várias micobactérias ambientais poderia, por si só, fornecer alguma proteção contra a tuberculose e afetar o sistema imunológico de várias maneiras, e que a BCG não poderia melhorar muito com base nesse contexto.

Em um esforço para decidir entre essas visões, um grande ensaio foi organizado na área de Chingleput, no sul da Índia, começando em 1968, com a assistência do Conselho Indiano de Pesquisa Médica, da OMS e do Serviço de Saúde Pública dos Estados Unidos. O plano era comparar duas cepas diferentes de BCG (Paris / Pasteur versus dinamarquesa), cada uma em duas doses, em uma área conhecida por ter uma prevalência muito alta de exposição a micobactérias ambientais. Um ensaio complementar foi planejado para ser instalado em uma área no norte da Índia com pouca exposição a micobactérias ambientais, mas infelizmente, devido em parte aos distúrbios políticos, isso nunca foi iniciado. Os resultados do ensaio Chingleput foram publicados em 1979 e revelaram que nenhuma das vacinas conferia proteção contra a tuberculose pulmonar. Os resultados detalhados desse teste são estranhos de várias maneiras. O risco de doença entre os indivíduos considerados tuberculínicos "negativos" no início era muito menor do que o previsto no início, e parecia que havia realmente mais casos entre as vacinas do que entre os controles no intervalo logo após a vacinação (embora a significância estatística desta observação seja questionável). Embora dois workshops organizados pela OMS tenham analisado o ensaio e concluído que os resultados não podem ser atribuídos a erros metodológicos, uma apresentação totalmente detalhada dos resultados deste enorme ensaio nunca apareceu e, sem dados detalhados, é difícil entender exatamente o que aconteceu. Os resultados surpreendentes do ensaio Chingleput levaram a uma série de estudos observacionais com o objetivo de avaliar o uso de BCG em diferentes populações do mundo. Embora a maioria dos estudos tenha mostrado algum grau de proteção, a impressão geral é de grande variação, para a qual ainda não existe uma explicação universalmente aceita.

Embora a eficácia da vacina BCG continue controversa, a BCG viva/atenuada ainda é a única vacina em uso para a prevenção da TB em humanos. É eficaz contra as formas graves de tuberculose e seu uso evita um grande número de mortes que, de outra forma, seriam causadas pela tuberculose todos os anos. A escolha da cepa BCG a ser usada para vacinação continua sendo uma questão importante. Atualmente, é difícil determinar qual cepa deve ser usada e uma análise mais detalhada da genômica e da imunogenicidade das sub-cepas de BCG pode fornecer uma resposta a esta importante questão. A Organização Mundial da Saúde e a União Internacional contra a Tuberculose e as Doenças Pulmonares podem identificar as sub-estirpes de BCG que fornecem a melhor proteção e recomendá-las para vacinação futura.


Quer escrever?
Publique seu artigo na Academia Médica e faça parte de uma comunidade crescente de mais de 215 mil médicos, acadêmicos, pesquisadores e profissionais da saúde. Clique no botão "NOVO POST" no alto da página!


Referência

  1. Luca, S., & Mihaescu, T. (2013). History of BCG Vaccine. Maedica, 8(1), 53–58.

Conteúdo elaborado por Diego Arthur Castro Cabral

Academia Médica
O que a faculdade esquece de falar!
O que a faculdade esquece de falar! Seguir

Página da redação da Academia Médica para divulgar atualizações pertinentes aos médicos, acadêmicos de medicina e profissionais de saúde.

Ler conteúdo completo
Indicados para você