“All diseases begin in the gut” (“todas as doenças começam do intestino”) [1]. Apesar de datar por volta de 400 a.C., a célebre frase do filósofo grego Hipócrates, considerado o “pai da Medicina” em decorrência de sua grande contribuição para as ciências da saúde durante a Antiguidade, remete diretamente às atuais linhas de pesquisa na área de gastroenterologia, uma vez que ressalta a preponderância do intestino na garantia da homeostase e mediação de vários mecanismos fisiopatológicos, a exemplo das infecções virais.
A COVID-19 (coronavirus disease 2019) teve seu primeiro registro em dezembro de 2019 na cidade de Wuhan, na China [2], sendo declarado estado de pandemia pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 11 de março de 2020 [3]. No Brasil, o primeiro caso foi confirmado em São Paulo no dia 26 de fevereiro de 2020, ocasionando, desde então imensuráveis perdas econômicas e humanas [4]. Analogamente, aplicando-se a sentença hipocrática à conjuntura atual provocada pelo coronavírus, a participação do intestino, também conhecido como “segundo cérebro”, deve ser averiguada. À vista da severidade da situação epidemiológica da COVID-19 no Brasil e no mundo, é fundamental a análise minuciosa, efetuada a partir da Medicina baseada em evidências, das manifestações sintomatológicas, enfocando-se também nos sinais extrapulmonares, como é o caso do acometimento do aparelho digestivo pelo vírus em questão.
Coronavírus: Fisiopatologia e Achados no Trato Gastrointestinal
O SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), responsável pela transmissão da doença denominada COVID-19, é um vírus envelopado de RNA, cujo alvo é, primordialmente, o aparelho respiratório, penetrando no indivíduo via gotículas de saliva e corrimento nasal [5]. Outras formas de contágio, embora em menor proporção, também são reportados pela literatura, a citar a ingesta de saliva contaminada e o consumo de alimentos contendo partículas virais [6], o que possibilita a migração do SARS-CoV-2 pela rota do trato gastrointestinal (TGI) [7–9].
O mecanismo de entrada do SARS-CoV-2 envolve a ligação da proteína spike do vírus ao receptor de angiotensina II (ACE2), existente na membrana celular de diversos tecidos distribuídos ao longo do organismo humano, o que explica a experiência clínica de alterações a nível sistêmico, como comprometimento respiratório, hematológico, cardiovascular, renal, gastrointestinal e hepato-biliar, endocrinológico, neurológico, oftalmológico e dermatológico provocados pela COVID-19 [10–12]. Além do receptor ACE2, a introdução do vírus na célula depende da ativação da serina protease transmembranar 2 (TMPRSS2), proteína de superfície celular muito presente no epitélio respiratório e digestivo, a qual responde pelo “priming” da spike, processo importante na ativação funcional da proteína [13,14]. Em seguida, prosseguem-se a internalização do complexo ACE2-vírus e posterior replicação viral [15].
Tanto o receptor ACE2 quanto a TMPRSS2 são expressos em um amplo espectro de células extrapulmonares, ressaltando-se, em especial, o receptor ACE2, muito mais presente no TGI quando comparado à quantidade nos pulmões [9,16], sendo sua principal atribuição mediar o Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA) no controle das funções renais, cardiovasculares e imunes. Reporta-se ainda na literatura científica a aparição de proteínas do nucleocapsídeo viral nos epitélios estomacal, duodenal e retal [17], bem como testagem positiva, mesmo após desaparecimento dos sintomas, para RNA de SARS-CoV-2 em amostras de fezes analisadas a partir da técnica RT-PCR (real-time reverse-transcription polymerase chain reaction) [18,19].
Acrescido a isso, sabe-se que, apesar do ácido clorídrico (HCl) presente no estômago reduzir consideravelmente as chances de sobrevivência dos vírus em geral, o SARS-CoV-2, nos casos de contágio pela via oral, não é inativado pela acidez gástrica em valores de pH acima de 3,0 em temperatura ambiente [20,21], o que reforça a influência do TGI na disseminação da COVID-19. Diante de tais evidências, pode-se atribuir ao sistema digestório certo protagonismo na fisiopatologia do SARS-CoV-2, o que implica em sua atividade como rota alternativa de contágio e disseminação para outros sistemas, merecendo destaque a neuroinvasão, dada a vasta comunicação entre os sistemas nervosos central (SNC) e entérico (SNE), constituindo, assim, o eixo cérebro-intestino.
Eixo Cérebro-Intestino: O Papel do Sistema Nervoso Entérico na Neuroinvasão pelo SARS-CoV-2
O sistema nervoso entérico (SNE) corresponde a uma grande divisão do sistema nervoso periférico (SNP), que, por sua vez, se divide em simpático, parassimpático e entérico, de modo a formar um plexo nervoso intrínseco no TGI capaz de operar independentemente do SNC [22]. Em contraste com a conformação anatômica dos demais componentes do SNP, os neurônios do SNE são organizados em microcircuitos formados por neurônios aferentes primários intrínsecos (IPANs, do inglês “intrinsic primary afferent neurons”), os quais respondem aos estímulos gerados no TGI a nível local [22].
Estima-se que o SNE contenha de 400 a 600 milhões de neurônios, o que corresponde a uma quantidade maior quando comparada ao total de neurônios existentes no sistema nervoso simpático e parassimpático juntos, além de ser um valor aproximadamente equivalente ao número de neurônios existentes na medula espinhal [23]. Apesar da notória robustez e complexidade, o SNE não trabalha sozinho, uma vez que integra sua atividade às demais vias do sistema nervoso e órgãos do TGI, enviando projeções que partem em direção aos gânglios simpáticos, vesícula biliar, traqueia, medula espinhal e, principalmente, ao tronco encefálico, sendo essa última conexão mediada por fibras do nervo vago (NC X) [23].
A partir de suas subdivisões, a saber plexos mioentérico e submucoso, os quais se distribuem ao longo das camadas muscular e submucosa do TGI, respectivamente, o SNE assume múltiplas funções: determinação dos padrões de motilidade do TGI; controle da secreção gástrica no estômago; regulação na produção de fluidos ao longo do epitélio gastrointestinal; processamento bioquímico de nutrientes e interação com o sistema endócrino e, particularmente, com as respostas imunológicas [23]. Esse último processo se dá pela existência de uma unidade neuroepitelial responsável pela formação de um complexo mediador das respostas imunes via células gliais entéricas (ECGs, do inglês “enteric glial cells”) e tecido linfoide associado ao intestino (GALT, do inglês “gut-associated lymphoid tissue”). O conjunto ECGs/GALT atua mediante a apresentação de antígenos aos linfócitos T naïve, também denominados de “imaturos”, os quais, após o contato com o organismo estranho, passam a gerar respostas imunes específicas a depender do tipo de patógeno. No caso da invasão pelo SARS-CoV-2, em decorrência da elevada expressão de receptores ACE2 ao longo do TGI, os linfócitos T promovem uma resposta denominada de Th1, apropriada para o combate contra patógenos intracelulares como no caso do coronavírus em questão, levando à ativação de outras células imunes, como os macrófagos, neutrófilos e outros linfócitos. Esses componentes celulares, por sua vez, promovem a síntese exacerbada de mediadores inflamatórios, a famigerada “tempestade de citocinas”, os quais alcançam tanto a corrente sanguínea quanto o sistema linfático [24], atingindo os pulmões e acarretando a Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS) [25]. A neuroinvasão pelo SARS-CoV-2 dá-se por essa mesma via, de forma que o vírus e as citocinas pró-inflamatórias podem atravessar a barreira hemato-encefálica (BHE) e alcançar o cérebro [24].
A outra forma de neuroinvasão ocorre mediante aferências do NC X. O NC X é particularmente importante para o TGI devido ao fato de que suas projeções, partindo do tronco encefálico, atingem principalmente a musculatura do esôfago e estômago, a fim de controlar a motilidade desses órgãos [23] por meio de reflexos vasovagais [26]. A literatura reporta ainda que cerca de 90% das fibras vagais entre o cérebro e o intestino são de natureza aferente, ou seja, o cérebro recebe mais respostas advindas do SNE do que envia projeções a esse, destacando-se, nesse sentido, a hegemonia do SNE sobre o SNC mediante as fibras vagais [26]. Além disso, o NC X é um potente condutor de sinais derivados da microbiota intestinal para o cérebro, enviando ao SNC informações que interferem diretamente no estado de humor, comportamento e desenvolvimento global do indivíduo [26–29]. Nesse sentido entende-se a importância desse nervo craniano para a homeostase intestinal. Todavia, sua relevância estende-se para além da fisiologia, de forma que essa estrutura assume ressalto nos mecanismos patológicos de doenças que atingem o SNC. No quadro de infecção pelo SARS-CoV-2, o vírus pode penetrar as células do SNE localizadas no epitélio do TGI e alcançar os gânglios das raízes dorsais da medula espinhal ou o NC X, direcionando-se para o tronco encefálico e comprometendo os centros respiratórios e cardíacos [25].
Instalada a infecção, os mecanismos fisiopatológicos presentes na COVID-19 incluem citotoxicidade direta; dano endotelial; trombose inflamatória; desequilíbrio do SRAA e do sistema imune; e desregulação da absorção de nutrientes no epitélio intestinal, dentre os quais o triptofano, aminoácido importante para a manutenção da microbiota intestinal. A liberação de citocinas também afeta o microbioma do intestino, ocasionando dano ao TGI [8,30]. Estudos ainda sugerem que alterações na flora intestinal se associam com o aparecimento dos sintomas no trato digestivo e pior progressão da doença [31]. Dessa forma, explica-se a ocorrência dos sinais gastrointestinais, cuja apresentação clínica se dá por meio de náuseas e/ou vômitos, diarreia, dor abdominal, anorexia e, em casos mais raros, isquemia mesentérica e sangramento gastrointestinal [32].
Outras patologias reforçam ainda mais a conexão cérebro-intestino mediada pelo SNC e SNE, como é o caso do vírus Varicella zoster (VZV, do inglês “Varicella zoster vírus”), causador da catapora, cuja reativação nos neurônios do SNE e gânglios do sistema nervoso autônomo (SNA) pode levar à migração viral para o SNC, ocasionando acidentes vasculares cerebrais (AVCs) ou meningites [33]. Além disso, outras doenças que aparentemente são restritas ao SNC possuem correlações entéricas, a exemplo das Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis (EETs), do Transtorno do Espectro Autista (TEA), da Doença de Parkinson (DP), da Doença de Alzheimer e da Esclerose Amiotrófica Lateral (ELA) [22]. Paralelamente, por via do TGI, o SARS-CoV-2 pode levar ao aparecimento dos sintomas neurológicos típicos da COVID-19, a saber dores de cabeça, vertigens, anosmia, ageusia, AVCs e até mesmo encefalopatias [32].
Nessa perspectiva, é mais que notório o papel crítico do eixo cérebro-intestino na manutenção da homeostase humana, destacando-se seu papel no controle das funções fisiológicas do TGI, como a motilidade e a secreção, além das respostas imunológicas, de modo a estabelecer um amplo vínculo entre esses dois órgãos. Diversos mecanismos comuns fazem-se presentes tanto no SNC quanto no SNE, a citar suas semelhanças celulares e moleculares, bem como há inúmeras estruturas anatômicas mediando sua comunicação, o que implica na existência de rotas de contaminação e propagação de doenças entre os dois sistemas, como é o caso da infecção pelo SARS-CoV-2. Por esse motivo, no atual contexto pandêmico, é fundamental atualizar a comunidade médica acerca das formas menos usuais de contágio pelo SARS-CoV-2, a saber a via oral, além de alertar para a correlação entre os sintomas gastrointestinais e neurológicos presentes na COVID-19. Dessa forma, o raciocínio clínico-epidemiológico fará jus à máxima do “pai da Medicina”: “todas as doenças começam no intestino”.
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