A hipertensão arterial sistêmica (HAS) afeta cerca de 1
bilhão de pessoas em todo o mundo e destaca-se como um importante fator de
risco para doenças cardiovasculares. Apesar dos avanços na compreensão da
fisiopatologia da hipertensão e o surgimento de novas opções de tratamento, a
hipertensão continua um problema de saúde pública com impacto socioeconômico e
de saúde significativo, e ainda existem pacientes resistentes à terapia
convencional otimizada.
Sabe-se que os níveis de pressão arterial são influenciados
por fatores modificáveis, como dieta rica em sal, obesidade, falta de atividade
física, consumo de álcool e tabaco e estresse crônico. Por outro lado, estudos
com gêmeos e familiares mostraram que 30-50% do risco individual vem de fatores
genéticos e uma história familiar de hipertensão aumenta o risco de desenvolver
hipertensão em quatro vezes. Nos últimos anos, foram realizados diversos
estudos para entender a base genética da hipertensão e as alterações
moleculares associadas. Atualmente, 30 genes, com variantes raras envolvidas na
desregulação da pressão arterial e mais de 1.477 polimorfismos de nucleotídeo
único (SNPs) associados à pressão arterial.
Primeiramente, foram identificados genes envolvidos em
formas mendelianas de HAS. Essa abordagem pode identificar o mecanismo
fisiopatológico de um distúrbio específico e levar a um melhor direcionamento
terapêutico. Além disso, estudos com famílias, gêmeos e filhos adotivos ou populacionais utilizando estudos de associação genômica ampla (Genome Wide Association Studies -
GWAS) podem identificar SNPs, que influenciam o risco de desenvolver
hipertensão. O GWAS também pode ser aplicado a estudos farmacogenômicos para
identificar variantes genéticas que regulam a farmacocinética e farmacodinâmica
de drogas anti-hipertensivas.
Ao longo do último século, a descoberta de genes
responsáveis por formas monogênicas de hipertensão colocou os rins e as
glândulas adrenais em posição de destaque como importantes atores na regulação dos níveis de pressão
arterial e trouxe nova luz aos mecanismos fisiopatológicos da HAS. As doenças
causadas por mutações nestes genes normalmente levam a quadros sindrômicos,
geralmente por ganho ou perda de função proteica, alterando as vias simpática,
mineralocorticoide ou glicocorticoide.
Dentre estas síndromes monogênicas, encontram-se os
Feocromocitomas e Paragangliomas, com característica autossômica dominante, bem
como a Síndrome de von Hippel-Lindau, a Neurofibromatose tipo 1, o Hiperaldosteronismo
familiar (tipos 1 a 4), a Síndrome de Excesso Aparente de Mineralocorticoides,
deficiência de 11-beta-hidroxilase e 17-alfa-hidroxilase (de caráter recessivo),
dentre outras. Para boa parte destas doenças, já existe terapia adequada
disponível.
Além destas síndromes monogênicas, existe grande influência
de polimorfismos genéticos na determinação da Hipertensão Arterial, muitas
vezes ligados a genes que codificam canais iônicos, precursores hormonais,
fatores de crescimento, proteínas de membrana e receptores. Em 2011, o
Consórcio Internacional para Pressão Arterial (ICBP) conduziu uma análise
genética de mais de 200.000 indivíduos, identificando 29 SNPs associados à
hipertensão. Os pesquisadores observaram que estes também estão associados ao
risco de acidente vascular cerebral, doença arterial coronariana e hipertrofia
ventricular esquerda, mas não à insuficiência renal, o que pode indicar que a relação
entre hipertensão e função renal é mais complexa do que o esperado.
Recentemente, o estudo das modificações epigenéticas tem
despertado um crescente interesse na compreensão da hipertensão arterial
sistêmica (HAS), como a metilação do promotor do gene HSD11B2, associada ao
início da hipertensão, bem como a hipometilação de genes do sistema
renina-angiotensina-aldosterona (RAA) ou gene NKCC1 (Na-K-Cl co-transportador
1) que afetam, respectivamente, a resposta aos inibidores da ECA (enzima
conversora de angiotensina) e diuréticos.
No âmbito da farmacogenômica, a literatura científica já demonstra a existência de associações entre variantes genéticas e a resposta a medicações anti-hipertensivas. Por
exemplo, mutações no gene CYP2D6 geram uma depuração diminuída do metoprolol,
ao passo que determinada variante do gene CAMK1D resulta em resposta melhorada
à losartana. Já os genes NEDD4L, PRKCA, GNAS-EDN3, TET2, CSMD1 e HSD3B1 estão
relacionados à resposta otimizada aos diuréticos tiazídicos.
E no futuro? Será que os médicos abandonarão o estetoscópio e esfigmomanômetro? Improvável, mas já é possível afirmar que os estudos genéticos e genômicos são atualmente imprescindíveis para o completo entendimento da hipertensão e seu correto tratamento. O desafio é identificar novos mecanismos moleculares alvo de terapia farmacológica, embora a complexidade da regulação da pressão arterial torne isso difícil. No entanto, para pacientes com hipertensão resistente ou com alto risco cardiovascular, entre outros casos, a utilização de ferramentas da Medicina de Precisão poderá incorporada à propedêutica básica da hipertensão arterial.
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