Quantos Passos por Dia se Associam a Menor Declínio Cognitivo no Alzheimer Pré-Clínico?

Um estudo publicado em Nature Medicine, analisou em profundidade, como a atividade física medida objetivamente se relaciona à progressão neuropatológica e ao declínio clínico no Alzheimer (AD) antes do aparecimento de sintomas, a fase pré-clínica. A pesquisa utilizou o Harvard Aging Brain Study (HABS), reunindo 296 adultos cognitivamente íntegros, com contagem de passos por pedômetro, PET de beta-amiloide (Aβ) basal e acompanhamento cognitivo anual por até 14 anos (mediana de 9,3 anos). Em um subconjunto de 172 participantes, também houve PET de tau longitudinal.

O que foi avaliado

• Atividade física objetivamente medida por pedômetro (contagem diária de passos) em linha de base.

• Declínio cognitivo (PACC5) e declínio funcional (CDR-SOB), avaliados anualmente.

• Biomarcadores Aβ e tau por PET (longitudinal para tau em 172 indivíduos).

  
  

• Questões norteadoras do estudo:

  1. A atividade física está associada a menor progressão de Aβ ou tau?

  2. Os efeitos sobre cognição e função são mediados por alterações nessas proteínas?

  3. Quanto de atividade é suficiente (dose–resposta)?

O estudo mostrou que, quanto maior a contagem de passos diários, mais lento foi o declínio cognitivo relacionado à proteína beta-amiloide (Aβ) e também o declínio funcional medido pela Classificação Clínica de Demência — Soma de Caixas (CDR-SOB) ao longo do acompanhamento. Não se observaram associações entre passos e Aβ basal ou com o acúmulo longitudinal de Aβ, o que sugere que o benefício da atividade física não decorre de diferenças na deposição dessa proteína. O elo novo apareceu na tau: entre participantes com Aβ elevado na linha de base, mais passos associaram-se a um acúmulo mais lento de tau neocortical precoce ao longo do tempo.

Essa desaceleração da tau mediou de forma significativa a relação entre maior atividade física e melhor desfecho clínico. Para cognição (PACC5), a mediação por tau foi quase completa (≈84% do efeito total); para função (CDR-SOB), foi parcial (≈40%), indicando que parte do benefício pode vir de outros mecanismos, como menor fragilidade física e maior reserva funcional.

A análise de dose–resposta indicou que os maiores ganhos ocorrem ao sair do sedentarismo: em comparação com inativos, níveis baixos de atividade associaram-se a 34%–40% de desaceleração do declínio cognitivo e funcional ao longo de 9 anos (mediana de seguimento). Observou-se um “platô” das associações favoráveis (em tau e cognição) em um nível moderado de passos, cerca de 5.001–7.500 passos/dia, alvo potencialmente mais realista para idosos sedentários do que o popular (e muitas vezes intimidante) “10 mil passos/dia”. Na prática, os achados sustentam intervenções para reduzir a inatividade física e apontam para combinações com terapias anti-Aβ, já que o benefício parece mitigar a cascata Aβ→tau e, assim, postergar o declínio cognitivo e funcional no Alzheimer pré-clínico.

Mecanismos potenciais (ainda a confirmar)

Embora o ajuste por risco vascular composto não tenha alterado os resultados, o estudo aponta vias plausíveis descritas em literatura prévia e compatíveis com a direção dos achados:

• Melhor aptidão cardiorrespiratória, que pode amortecer a associação negativa entre Aβ e cognição;

• Maior fluxo sanguíneo cerebral, frequentemente comprometido precocemente na cascata do AD;

• Menor inflamação e maior regulação de VEGF-A, BDNF e Irisina, candidatos a modular a relação entre Aβ, tau e cognição. Esses mecanismos são hipotéticos no contexto deste estudo observacional e necessitam de ensaios randomizados para confirmação causal.

Limitações importantes

• Observacional: não permite excluir totalmente causalidade reversa (p.ex., menor atividade por doença subjacente). Análises de sensibilidade — como ausência de associação entre Aβ/tau basal e passos, controle para tau inicial e exclusão de quem converteu para CCL ou abandonou em 2 anos — reduzem, mas não eliminam essa possibilidade.

• Exposição em um único ponto no tempo: pedômetros somente em linha de base; não capturam duração/intensidade nem atividades sem passos (natação, musculação).

• Generalização: coorte altamente escolarizada, majoritariamente não-hispânica branca, sem doença cerebrovascular sintomática ou risco vascular mal controlado no início — o que pode limitar a extrapolação para outras populações.

O estudo reforça que em adultos sem sintomas de demência, maior atividade física (medida por passos/dia) associou-se a menor acúmulo longitudinal de tau neocortical precoce, e essa atenuação de tau mediou substancialmente a proteção cognitiva e, em parte, a proteção funcional ao longo de até 14 anos. Os maiores ganhos surgem ao romper o sedentarismo, e as associações favoráveis parecem atingir platô em 5.001–7.500 passos/dia. Em conjunto, os achados apoiam alvos factíveis de atividade para idosos sedentários em risco e orientam ensaios de prevenção do AD a integrarem intervenções de estilo de vida com desfechos de tau PET e, possivelmente, terapias anti-Aβ.

Referência:

Yau, WY.W., Kirn, D.R., Rabin, J.S. et al. Physical activity as a modifiable risk factor in preclinical Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03955-6