Conforme publicado em 11 de janeiro de 2024 na revista JAMA, um novo alerta de segurança da FDA (Food and Drug Administration dos EUA) revisitou uma preocupante questão de segurança associada à terapia CAR T-cell. Este tratamento, utilizado para leucemia linfoblástica aguda pediátrica, linfoma não-Hodgkin e mieloma múltiplo, tem mostrado casos raros, mas significativos, de desenvolvimento de linfoma de células T em pacientes tratados. Este tipo específico de linfoma contém o constructo CAR ( Receptor de Antígeno Quimérico ) indicando que o próprio produto terapêutico pode ter se transformado em malignidade.
A descoberta, embora rara e com incidência ainda desconhecida, levanta questões importantes sobre todos os programas de desenvolvimento de terapia CAR T-cell. A FDA considera provável que os linfomas de células T estejam causalmente relacionados à infusão do produto CAR T-cell, visto que a assinatura genética do constructo é facilmente detectável no clone maligno. O fato de isso ocorrer com todos os produtos CAR T-cell aprovados sugere um efeito de classe, independentemente do processo de fabricação específico de uma empresa ou do domínio costimulatório de uma única terapia CAR T-cell.
Apesar dos casos serem raros, com uma análise preliminar encontrando apenas 12 casos em 17.700 infusões, a verdadeira incidência ainda é incerta e pode estar subestimada, já que a sequenciação genética não é universalmente realizada quando um linfoma de células T subsequente é observado.
Importante ressaltar que o efeito líquido da terapia CAR T-cell para indicações aprovadas provavelmente permanece favorável. Em condições como linfoma difuso de grandes células B, dados randomizados mostram que alguns produtos CAR T-cell resultam em uma sobrevida global melhorada em comparação com o transplante autólogo de células-tronco. No entanto, deve-se ter cautela em tipos de câncer que não têm dados randomizados que mostram benefício de mortalidade.
Para futuros produtos CAR T-cell, as aprovações idealmente deveriam ser baseadas em dados de ensaios clínicos randomizados. As aprovações iniciais de tisagenlecleucel e outras terapias CAR T-cell foram baseadas em dados não randomizados em indicações específicas. No entanto, um maior foco em ensaios clínicos randomizados é necessário em ensaios confirmatórios.
Para proporcionar uma visão detalhada e informativa, a seguir está apresentada uma tabela que resume os principais ensaios clínicos que levaram à aprovação da FDA para terapias com células CAR T-cell em indicações hematológicas e oncológicas:
Fonte: Prasad V., 2024
O risco-benefício da terapia CAR T-cell em indicações não cancerígenas ou em cânceres com longos tempos de sobrevida permanece incerto. Com mais tempo, a propensão do produto celular para se transformar em malignidade, especialmente se persistente, pode aumentar.
É louvável que a FDA tenha emitido o alerta de segurança prontamente. A terapia com células CAR T continua sendo uma promissora via de investigação, e estudos em pacientes com câncer e expectativa de vida curta não devem ser interrompidos. No entanto, os pacientes devem dar consentimento adicional para reconhecer esse risco. O desenvolvimento de medicamentos em condições não cancerígenas exige uma reavaliação pelos conselhos de revisão institucionais, aguardando uma melhor caracterização do risco.
Estudos biológicos adicionais são necessários para entender o mecanismo de transformação maligna e se ele pode ser evitado por interruptores de morte celular ou outros mecanismos para remover ou destruir as células CAR T após a infusão e resposta. Métodos não baseados em DNA de engenharia de CAR estão em andamento e podem otimizar melhor o equilíbrio benefício-risco da terapia CAR T-cell.
A notícia da FDA sobre o sinal de segurança de que o produto CAR T-cell pode se tornar um câncer é um passo notável na história deste produto. Embora rara, a transformação maligna de uma terapia celular é um sinal de segurança preocupante, e esforços diligentes devem ser feitos para monitorá-lo, determinar a verdadeira incidência e pesquisar esforços para evitar o risco. Muitas vidas foram salvas pela terapia CAR T-cell e o produto provavelmente mantém um benefício líquido na maioria das indicações aprovadas.
Referência:
Prasad V. T-Cell Lymphoma From CAR T-Cell Therapy—A New Safety Notice. JAMA. Published online January 11, 2024. doi:10.1001/jama.2023.27885