Em uma análise secundária pré-planejada do ensaio randomizado PREVENT (31 centros nos EUA), pacientes com câncer de mama (estágios I–III) ou linfoma (I–IV) que receberam atorvastatina 40 mg/dia iniciada antes da doxorrubicina e mantida por 24 meses não apresentaram piora em atenção, fluência verbal e função executiva quando comparados ao placebo. Entre os participantes que usaram estatina, observou-se uma melhora média de 10,2 segundos no Teste de Trilhas – Parte B (Trail Making Test–B, TMT-B), indicador de função executiva, do período basal aos 24 meses, sem diferença entre os grupos na interação tempo×tratamento. A redução da lipoproteína de baixa densidade (LDL) no braço estatina acompanhou essa melhora no TMT-B. Não houve associação entre proteína C reativa (PCR), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) ou interleucina 6 (IL-6) e o desempenho cognitivo.
Relevância
“Quimiocérebro” e preocupações com efeitos cognitivos de estatinas aparecem recorrentemente na prática. Esta análise do PREVENT sugere segurança cognitiva do uso de atorvastatina durante regimes com doxorrubicina e até um sinal de benefício em função executiva dentro do grupo que usou estatina ao longo de dois anos pós-início do tratamento.
Como foi o estudo
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Desenho: multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo; análise secundária pré-especificada de desfechos cognitivos do PREVENT.
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População: 279 adultos randomizados; 238 com medidas neurocognitivas repetidas compuseram esta análise (idade média 49 anos; 91,2% mulheres; 84,5% brancas; 12,6% negras; 2,1% hispânicas; 85% câncer de mama; 15% linfoma).
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Intervenção: atorvastatina 40 mg/dia vs placebo iniciada antes da doxorrubicina e mantida por 24 meses.
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Momentos de avaliação cognitiva: linha de base (pré-quimioterapia), 6 e 24 meses.
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Testes neurocognitivos:
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Atenção: Trail Making Test A (TMT-A)
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Função executiva: Trail Making Test B (TMT-B)
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Fluência verbal: Controlled Oral Word Association (COWA) (HVLT-R memória verbal foi analisado em publicação prévia; Digit Span foi retirado após 24 inclusões para reduzir carga).
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Análise estatística: modelos lineares mistos para tempos de TMT e pontuações COWA; contagem de erros em modelos lineares generalizados (Poisson). Ajustes consideraram idade, escolaridade, tipo de câncer, indicadores clínicos e biomarcadores (incluindo LDL, troponina, PCR, IL-6, TNF-α), com imputação de faltantes (missForest) e seleção de covariáveis (LASSO).
Principais resultados
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Atenção (TMT-A): sem diferenças significativas entre estatina e placebo aos 6 e 24 meses; ambos os grupos mantiveram desempenho estável ao longo do tempo.
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Função executiva (TMT-B):
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Dentro do grupo estatina: melhora média de 10,2 s (IC95% 1,9–18,5; p=0,02) do basal aos 24 meses.
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Placebo: mudança média 0,2 s (NS).
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Entre grupos: interação tempo×tratamento não significativa (sem diferença estatística entre estatina vs placebo no percurso temporal).
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Fluência verbal (COWA): melhora em ambos os grupos (≈+3,6 pontos no placebo; ≈+4,7 pontos na estatina); sem diferença entre grupos.
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Sexo e idade: o sinal de melhora da função executiva com estatina foi observado tanto em mulheres <52 quanto ≥52 anos (ponto de corte usado como proxy menopausa).
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LDL e cognição: reduções de LDL (média ~113→~90 mg/dL aos 24 meses no braço estatina) coincidiram com a melhora de TMT-B; o estudo não prova causalidade, mas sugere uma possível ligação metabólica/cognitiva.
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Inflamação sistêmica: sem associação entre PCR, TNF-α, IL-6 e TMT-A, TMT-B ou COWA.
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Fatores de desempenho: maior idade associou-se a mais erros; escolaridade superior associou-se a menos erros e melhor COWA.
O que isso significa na prática clínica
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Para pacientes com câncer de mama/linfoma que recebem doxorrubicina, usar atorvastatina 40 mg/dia não agravou atenção, fluência verbal ou função executiva por dois anos; pode haver benefício intra-grupo em função executiva. Isso oferece reassurance quando indicamos estatina por cardioproteção/controle lipídico nesse contexto.
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Não é evidência para prescrever estatina com o objetivo primário de melhorar cognição; o estudo é uma análise secundária, sem ajuste para múltiplas comparações, e a melhora observada foi dentro do grupo estatina.
Limitações relevantes
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Efeito de prática em testes repetidos (mitigado no COWA por versões alternadas; TMT não possui versão paralela).
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Amostra predominantemente feminina, branca, escolarizada e relativamente jovem, o que limita a generalização a homens e populações mais diversas.
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Sem controle do erro familiar para hipóteses múltiplas — achados positivos devem ser interpretados como sinais e replicados em coortes maiores e mais heterogêneas.
Referência:
Grizzard PJ, O’Connell NS, Rapp SR, et al. Preserved Cognitive Function After Statin Administration During Cancer Treatment With Doxorubicin: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025;8(10):e2538325. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.38325
