A sepse é definida como uma disfunção orgânica com risco de vida decorrente de uma resposta imune desregulada à infecção. Muitos ensaios clínicos randomizados já testaram imunoterapias na sepse, sem benefício consistente de desfechos, provavelmente porque trataram uma população altamente heterogênea, na qual o espectro de resposta imune varia de hiperinflamação a imunossupressão profunda. A proposta da imunoterapia de precisão parte justamente do reconhecimento de que não existe “uma única sepse”, mas diferentes perfis de desregulação imune que exigem abordagens dirigidas, baseadas em biomarcadores capazes de classificar rapidamente o estado imunológico do paciente crítico.
Dados recentes sugerem que pacientes com sepse e choque podem ser estratificados em três grupos a partir da concentração sérica de ferritina e da expressão de Antígeno Leucocitário Humano, subtipo DR em monócitos: um grupo com quadro de macrophage activation–like syndrome, caracterizado por hiperinflamação sustentada por produção excessiva de interleucina 1 por macrófagos teciduais; um grupo com imunoparalisia induzida pela sepse, em que predomina um estado hipoinflamatório associado à exaustão e apoptose de linfócitos e, frequentemente, de células mieloides; e um terceiro grupo de pacientes “não classificados”, que não preenchem critérios claros para nenhum dos dois extremos de desregulação imune. Em pacientes com macrophage activation–like syndrome, análises anteriores já haviam sugerido benefício de um curso intravenoso de sete dias de um antagonista recombinante do receptor de IL-1 (anakinra), com redução do Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), ainda que esse efeito fosse limitado no tempo. Em paralelo, a interferon gama recombinante humana vinha sendo estudada como estratégia imunostimulante para reverter a imunoparalisia induzida pela sepse.
O ensaio internacional, multicêntrico, de fase 2b em questão avaliou exatamente essa estratégia de imunoterapia de precisão: identificar, por ferritina e Antígeno Leucocitário Humano, subtipo DR monocitário, pacientes com macrophage activation–like syndrome ou com imunoparalisia induzida pela sepse e oferecer tratamento específico com anakinra ou interferon gama recombinante, em comparação com placebo. O objetivo principal foi verificar se essa abordagem dirigida seria capaz de reduzir a disfunção orgânica, medida pela variação do escore SOFA até o dia 9, em pacientes com sepse por pneumonia ou bacteremia. Diferentemente de estudos anteriores de imunomodulação “agnóstica”, sem seleção por biomarcadores, aqui a intervenção foi condicionada ao perfil de desregulação imune.
No conjunto do ensaio, a estratégia de imunoterapia de precisão resultou em melhora da disfunção orgânica aos nove dias em comparação com placebo. Embora não tenha sido demonstrado efeito significativo sobre a mortalidade, foram observadas diferenças significativas em desfechos secundários, incluindo melhora global do SOFA até o dia 15, reversão do quadro de imunoparalisia induzida pela sepse e resolução da infecção de base. Importante destacar que não foram identificados novos sinais de segurança que desestimulem o uso dessas estratégias dentro do contexto proposto, o que reforça a viabilidade do conceito de imunoterapia guiada por biomarcadores em pacientes selecionados.
Os resultados dialogam com a experiência acumulada em outras situações de infecção grave e desregulação imune. Durante a pandemia de COVID-19, consolidou-se a ideia de imunoterapia de precisão ao se empregar anakinra guiado por níveis de receptor de ativador do plasminogênio tipo uroquinase solúvel como biomarcador de hiperinflação pulmonar, estratégia que foi registrada pela Agência Europeia de Medicamentos e recebeu autorização de uso emergencial pela Food and Drug Administration em pacientes com pneumonia por COVID-19. Além disso, dois grandes ensaios de fase 3 na década de 1990 haviam avaliado infusão intravenosa contínua de anakinra em sepse sem benefício global de sobrevivência; no entanto, uma reanálise pós hoc do primeiro desses estudos, utilizando disfunção hepatobiliar e coagulação intravascular disseminada como critérios de macrophage activation–like syndrome, mostrou que pacientes com esse fenótipo tratados com anakinra apresentaram mortalidade em 28 dias significativamente menor do que aqueles que receberam placebo (35% versus 65%). Esses achados retrospectivos, aliados aos dados atuais, reforçam a ideia de que o benefício de imunomoduladores como anakinra está restrito a subgrupos imunológicos definidos, e não ao amplo contingente de pacientes com sepse em geral.
A interferon gama recombinante humana também vem sendo estudada como agente imunostimulante na sepse. Em voluntários saudáveis expostos a endotoxemia experimental, o fármaco foi capaz de restaurar a expressão de Antígeno Leucocitário Humano, subtipo DR em monócitos, um marcador central de competência imune inata. Em um ensaio aberto, de braço único, com nove pacientes em choque séptico e baixos níveis de Antígeno Leucocitário Humano, subtipo DR monocitário, a aplicação subcutânea de interferon gama recombinante levou a aumento rápido desses níveis e da capacidade de produção de fator de necrose tumoral alfa pelos monócitos circulantes, com resposta clínica favorável. Série de casos em infecções invasivas por Candida ou Aspergillus também relatou melhora clínica acompanhada de elevação recíproca da expressão de Antígeno Leucocitário Humano, subtipo DR. Em contraste, um estudo multicêntrico de prevenção de pneumonia associada à assistência à saúde com interferon gama recombinante versus placebo em pacientes críticos foi interrompido precocemente devido ao aumento da incidência de pneumonia no grupo tratado (34,5% versus 15,1%), ainda que, paradoxalmente, a mortalidade em 28 dias tenha sido menor entre os pacientes que receberam interferon gama (12,7% versus 17%). Uma diferença crucial em relação ao ensaio atual é que, nesse estudo de prevenção, a inclusão não foi restrita a pacientes com imunoparalisia induzida pela sepse, o que reforça a importância da seleção adequada do fenótipo imune antes de estimular o sistema.
O ensaio de fase 2b se ancora no uso do SOFA como desfecho primário, adotado como marcador substituto de desfecho clínico relevante. A melhora de função orgânica medida por esse escore já foi utilizada em outros estudos de fármacos como nangibotide e adrecizumab, o que contribui para a comparabilidade entre diferentes estratégias de intervenção na sepse. Ainda que o impacto direto na mortalidade não tenha sido demonstrado, a redução sustentada de disfunção orgânica e a maior resolução de infecção sugerem que a abordagem imunodirigida tem potencial para se traduzir em benefício clínico em estudos futuros, desde que adequadamente dimensionados e desenhados para desfechos centrados no paciente.
Um dado fundamental do estudo é que a maioria dos pacientes triados foi excluída por não apresentar um estado imune claramente classificável como macrophage activation–like syndrome ou imunoparalisia induzida pela sepse com base apenas em ferritina e Antígeno Leucocitário Humano, subtipo DR. Isso indica que esses dois marcadores, isoladamente, não capturam toda a complexidade da desregulação imune na sepse. Outros trabalhos sugerem a existência de classes latentes de resposta imune e apontam que perfis mais refinados poderiam ser obtidos com o uso combinado de aprendizado de máquina e abordagens multiômicas, integrando dados transcriptômicos, proteômicos e outros. Comparar, de forma sistemática, como esses diferentes imunotipos, isolados ou combinados, podem ser usados para enriquecer ensaios clínicos de imunoterapia configura uma prioridade urgente para o campo.
O estudo demonstra de forma consistente que, entre pacientes com sepse, uma estratégia de imunoterapia de precisão voltada especificamente para macrophage activation–like syndrome e imunoparalisia induzida pela sepse é capaz de melhorar a disfunção orgânica aos nove dias em comparação com placebo, com reflexos positivos em desfechos secundários e sem novos problemas de segurança. O trabalho reforça a tese de que avançar no entendimento e na caracterização dos imunofenótipos da sepse é uma das chaves para romper a sequência de ensaios negativos em imunomodulação e abrir caminho para intervenções realmente personalizadas no paciente crítico.
Referência:
Giamarellos-Bourboulis EJ, Kotsaki A, Kotsamidi I, et al. Precision Immunotherapy to Improve Sepsis Outcomes: The ImmunoSep Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online December 08, 2025. doi:10.1001/jama.2025.24175
