Um estudo publicado na renomada revista Nature, conduzido por Zheng et al., ofereceu novas perspectivas sobre a complexa relação entre neurotransmissores e modificações epigenéticas no cérebro, com foco especial em como essas alterações influenciam os ritmos circadianos e os padrões comportamentais. Este estudo avança nossa compreensão das funções neuronais, e sugere possíveis implicações para o tratamento de diversas desordens neurológicas.
Descobertas Principais e Implicações do Estudo:
Histona H3 Histaminilada (H3Q5his): A pesquisa identificou uma nova marca epigenética — histaminilação no quinto resíduo de aminoácido glutamina da histona H3 (H3Q5) — que é catalisada por uma enzima chamada transglutaminase 2 (TG2). A TG2 é única porque atua tanto como escritora quanto como apagadora de marcas epigenéticas, mediando uma alternância entre diferentes modificações monoaminiladas.
Mecanismo de Troca de TG2: Este estudo é pioneiro ao revelar que a TG2 pode alternar entre escrever e apagar marcas epigenéticas, funcionando como uma enzima "trocadora". Esse mecanismo envolve uma reação química onde um resíduo de cisteína de TG2 reage com H3Q5, formando um composto intermediário que reage com o grupo amino do neurotransmissor monoamina, resultando em H3Q5 monoaminilado.
Influência na Transcrição Genética: Os autores descobriram que a histonina H3Q5his impede que a enzima escritora MLL1 metile o resíduo de lisina 4 adjacente na histona H3, o que normalmente ativa a transcrição genética. Além disso, diferente da serotonylação de H3Q5, que aumenta a ligação da proteína leitora WDR5, a histaminilação de H3Q5 reduz essa ligação.
Efeitos no Ritmo Circadiano: O estudo observou que a histamina H3Q5his está enriquecida no núcleo tuberomamilar do hipotálamo, uma região do cérebro crucial para a regulação dos ritmos circadianos. A expressão genética nesta região mostrou padrões rítmicos que variam ao longo do dia, com níveis mais altos de H3Q5his durante períodos de atividade e níveis mais baixos durante o repouso.
Implicações Clínicas: A pesquisa sugere que as marcas monoaminiladas de H3Q5 podem ter um papel causal nos ritmos circadianos, e possivelmente, em comportamentos relacionados à depressão e ao vício, abrindo caminho para novas abordagens no tratamento dessas condições.
Próximos Passos na Pesquisa: Várias questões permanecem abertas, como se outros sítios além de H3Q5 sofrem histaminilação e como as marcas epigenéticas adjacentes podem influenciar ou ser influenciadas pela histaminilação.
Este estudo ilustra a complexidade das regulações epigenéticas que ocorrem no cérebro e como elas podem afetar fundamentalmente nosso comportamento e saúde. A descoberta de que neurotransmissores podem diretamente modificar histonas para ajustar padrões de expressão genética revela uma camada adicional de controle no dinâmico cenário neural, prometendo avanços significativos no entendimento e tratamento de desordens neuropsiquiátricas.
Referência:
Sardar, D., & Kutateladze, T. G. (2025). Circadian rhythms are set by epigenetic marks in neurons. https://www.nature.com/articles/d41586-024-04080-z