Trabalhos experimentais em ratos podem perder o valor científico
A enorme maioria das pesquisas biomédicas, no mundo inteiro, iniciam em modelos animais, principalmente em ratos.
Estes modelos foram, e ainda são tão importantes para o descobrimento e avaliação dos efeitos de novas drogas, que até hoje são ensinados nas faculdades de medicina mundo a fora.
Em 2013, entretanto, foi publicado um estudo na centenária revista científica da PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America), que avalia a expressão genômica dos pacientes que sofrem traumas graves e a SIRS., correlacionando com o mesmo em ratos de laboratório. Tal estudo evidenciou falta de relação entre os modelos com seus equivalentes humanos. Há várias ressalvas sobre o assunto que o próprio estudo apontou, mas sua conclusão afirma que não há evidência científica no uso de animais de laboratório para mimetizar atividade inflamatória intensa em humanos.
Confira a seguir nossa resenha sobro o artigo:
Ou, se preferir, faça o download do artigo na íntegra clicando AQUIGenomic responses in mouse models poorly mimic human inflammatory diseases
Um dos pilares fundamentais da pesquisa biomédica moderna é o uso de modelos em ratos para explorar mecanismos fisiopatológicos básicos, para avaliar novas abordagens terapêuticas , e tomar decisões para prosseguir ou não a intervenção em candidatos humanos a fármaco em ensaios clínicos. Estudos sistemáticos que avaliam o quão bem os modelos murinos imitam doenças inflamatórias em humanos são inexistentes.
Neste estudo, apesar de mostrar que as tensões inflamatórias agudas, de diferentes etiologias, resultam em respostas genômicas altamente semelhantes em seres humanos , as respostas em modelos em ratos correspondentes correlacionam fracamente com as condições humanas. Entre os genes alterados de forma significativa em seres humanos, os ortólogos murino apresentam relação quase que aleatória quando combinados com homólogos humanos. Além das melhorias nos atuais sistemas de modelo animal, este estudo apoia maior prioridade para a investigação médica translacional para se concentrar nas condições humanas mais complexas, em vez de confiar em modelos de ratos para estudar doenças inflamatórias humanas.
Modelos em ratos têm sido amplamente utilizados nas últimas décadas para identificar e candidatos da droga teste para posteriores testes em humanos. De fato, alguns destes testes em seres humanos têm demonstrado sucesso, porém são muito poucos. A taxa de sucesso é pior para os ensaios no campo da inflamação , uma condição presente em muitas doenças humanas. Até o momento , houve cerca de 150 ensaios clínicos que testam agentes candidatos destinados a bloquear a resposta inflamatória em pacientes criticamente doentes , e todos eles falharam. Apesar da dependência excessiva dos modelos animais para mimetizar a imunologia humana, pesquisadores e reguladores públicos assumem que estes modelos são fiéis. Entretanto, até o momento da publicação (2013), nunca houve um estudo que avaliasse sistematicamente, com bases moleculares, o quão bem os modelos animais mimetizam as doênças inflamatórias humanas.
A linha de pesquisa intitulada "The Inflamation Response to Injury, Large Scale Collaborative Ressearch Program", efetuou e completou múltiplos estudos que avaliavam a resposta genômica para as inflamações sistêmicas em pacientes e voluntários humanos, assim como em modelos de doença em ratos. As séries de dados gerados incluem a expressão genômica das células brancas de 167 pacientes com 28 dias após trauma contuso grave; 244 pacientes 1 ano após sofrerem queimaduras importantes, e 4 pacientes saudáveis (voluntários) que foram inoculados com uma pequena dose de uma endotoxina bacteriana ( quem se candidata voluntariamente para isso?); esta série de pacientes foi correlacionada com a mesma base molecular com modelos em ratos análogos - e bem estabelecidos - ao trauma, queimaduras e toxemia (16 tratado e 16 controles , por modelo). Nos humanos, inflamações severas produzem uma tempestade genômica que afeta a maioria das funções e vias celulares / bioquímicas que geram dados suficientes para comparar essa atividade com os modelos ortólogos em modelos murinos.
Neste artigo , é relatado uma comparação sistemática da resposta genômica entre doenças inflamatórias humanas e modelos murinos. Em primeiro lugar, comparou-se as correlações de mudanças de expressão gênica com o trauma , queimaduras e endotoxemia entre seres humanos e os correspondentes modelos em ratos. Em segundo lugar, foram caracterizados e comparados os padrões de resposta genômica entre ambas as espécies. Em terceiro lugar, também foram identificadas as principais vias de sinalização reguladas de forma significativa na resposta inflamatória aos ferimentos humanos e comparadas com o s modelos humanos de toxemia com modelos murinos. Em quarto lugar , buscou-se correlacionar os pacientes representativos com estudos com modelos murinos para várias doenças inflamatórias agudas adicionais.
Estes resultados mostram que as respostas ao stress genômico decorrente de inflamações agudas diferentes são muito semelhantes , em seres humanos , mas essas respostas não são reproduzidas nos modelos atuais em ratos . Novas abordagens precisam ser exploradas para melhorar as formas que as doenças humanas são estudados.
Discussão
Estudar doença em pacientes é muito mais complexo do que estudar em modelos. Nos pacientes com trauma estudados havia uma heterogeneidade muito grande, sendo as características díspares mais relevantes, como idade, sexo, a gravidade da lesão , quantidades variáveis de sangue transfundido e os resultados clínicos dos pacientes , como indicado pela sobrevivência (96%), falência de múltiplos órgãos, o tempo para recuperação, as infecções hospitalares e tempo de permanência hospitalar. Da mesma forma , na população dos doentes queimados , significativas variações na extensão das lesões de queimaduras , por exemplo , em termos de área de superfície total do corpo de queimaduras, as quantidades de queimaduras de chama e por lesão por inalação, e taxa de sobrevivência. Além disso , os pacientes receberam uma verdadeira farmacopéia de drogas que podem afetar a sua resposta fisiopatológica e genômica. No entanto , apesar destas heterogeneidades , observou-se uma resposta genômica altamente consistente entre pacientes vítimas de trauma e queimaduras , em contraste com a falta de correlação em modelos murinos .
Pacientes em estado crítico , com diferentes lesões agudas subjacentes, aparentemente apresentam reações fisiológicas similares, uma condição conhecida por definição por consenso como Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS). Uma hipótese central não comprovada para a busca de alvos terapêuticos para esta síndrome tem sido a sugestão de que os mecanismos moleculares subjacentes a esta síndrome são semelhantes, independentemente da etiologia . A correlação muito alta na resposta entre trauma , queimaduras e endotoxemia em humanos apoia fortemente esta hipótese e sugere que essa abordagem pode ser possível.
Há várias considerações a nossa conclusão de que a resposta de transcrição em modelos de rato pouco refletem as doenças humanas, incluindo a distância evolutiva entre os ratos e os seres humanos , a complexidade da doença humana , a natureza consanguínea (ratos de laboratório são muito semelhante geneticamente) de o modelo do rato , e, muitas vezes , o uso de um único modelo animal para várias doênças . Além disso , as diferenças na composição celular entre ratos e humanos podem contribuir para as diferenças observadas na resposta molecular . Além disso , as diferentes extensões temporais de recuperação da doença entre o paciente e os modelos do rato é um problema inerente à utilização de modelos em ratos . Eventos tardios relacionadas ao atendimento clínico dos pacientes ( tais como fluidos, medicamentos , cirurgia e de suporte de vida ) provavelmente alteram as respostas genômicas que não são capturados em modelos murinos.
A sensibilidade extrema dos seres humanos à resposta inflamatória massiva, quando comparada com os ratinhos de laboratório, pode resultar em respostas genômicas que atingem o limite superior de cada doença humana , enquanto que a resistência de ratos podem evitar respostas máximas que condizem com esta heterogeneidade. Esta resposta murina atenuada também sugere que um nível mais elevado de lesões em modelos de rato podem resultar numa resposta "transcriptada" que imita melhor a resposta observada nos pacientes. Por exemplo , uma limitação do estudo é que , nos pacientes com queimaduras, a superfície queimada foi maior que a do modelo animal. Vale lembrar também que, atualmente, não existe um modelo murino que consiga avaliar os cuidados intensivos , que permitiria a sobrevivência consistente de ratos com superfície queimada maior do que 25%.
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Já existem alternativas para as pesquisas em animais, entre ela é o uso de microchips que se comportam como órgãos humanos, e você pode ler sobre o assunto, clickando AQUI
