{"status":200,"response":{"result":"PUBLIC_ARTICLES_RETRIEVED","data":{"count":1,"content":[{"id":"5aa59693ab224e716a482105","updated":"2018-03-13T20:47:13.691Z","created":"2018-03-11T20:50:27.875Z","statuses":{"approval_status":"approved","publish_status":"published","visibility_status":"public","has_pending_changes":false,"is_pinned":false,"is_paywall_disabled":false,"scheduled_date":null,"rejection_reason":null},"metadata":{"location":"home","location_slug":"blog","content_type":"post","publish_date":"2018-03-13T19:25:02.547Z","likes_count":5,"bookmarks_count":0,"comments_count":0,"score":"2018-03-14T00:25:02.547Z","sharing_title":null,"sharing_description":"As CAR T-cells anti-neoplásicas são a grande reviravolta no contexto do tratamento das Leucemias Linfoblásticas Agudas. Acompanhe o artigo da Luiza Lapolla Perruso e entenda como elas podem combater a LLA","sharing_image":"https://58b04f5940c1474e557e363a.redesign.static-01.com/f/images/bd7d525c6b9f5ad948e513cdb690ae1ad302bf91.jpg","tag_ids":["5aa598e3ab224e716a482182","5aa598e3ab224e716a482183","5aa598e3ab224e716a482184","5aa598e3ab224e716a482185","5aa598e3ab224e716a482186"],"author_user_id":"5a987fb9a69bc761538c1bcc","moderator_user_id":null,"project_id":"58b04f5940c1474e557e363a","course_id":null,"course_module_id":null,"group_id":null,"version":1,"tags":[{"id":"5aa598e3ab224e716a482182","title":"car t cell","slug":"car-t-cell","fixed":0,"project_id":"58b04f5940c1474e557e363a"},{"id":"5aa598e3ab224e716a482183","title":"hematologia","slug":"hematologia","fixed":0,"project_id":"58b04f5940c1474e557e363a"},{"id":"5aa598e3ab224e716a482184","title":"imunoterapia","slug":"imunoterapia","fixed":0,"project_id":"58b04f5940c1474e557e363a"},{"id":"5aa598e3ab224e716a482185","title":"leucemia","slug":"leucemia","fixed":0,"project_id":"58b04f5940c1474e557e363a"},{"id":"5aa598e3ab224e716a482186","title":"linfoma","slug":"linfoma","fixed":0,"project_id":"58b04f5940c1474e557e363a"}]},"content":{"title":"Chegou a vez das CAR T-cells!","slug":"chegou-a-vez-das-car-t-cells","cover_image":"https://58b04f5940c1474e557e363a.redesign.static-01.com/l/images/2da95e9c5c3dd892b4cd1443f6e49e445909fedf.jpg","headline":"Que a terapia-alvo é o grande ganho no hall de terapias antineoplásicas nos últimos 20 anos, disso ninguém duvida. Ao longo dos últimos anos, drogas como o imatinib (inibidor de","main_content":"

Que a terapia-alvo é o grande ganho no hall de terapias antineoplásicas nos últimos 20 anos, disso ninguém duvida. Ao longo dos últimos anos, drogas como o imatinib (inibidor de BCR-abl tirosina quinase) ampliaram os horizontes de pacientes com Leucemia Mielóide Crônica. Estes, antes da droga, tinham a chance de 1 em 3 de permanecerem vivos após 5 anos e hoje já desfrutam da mesma expectativa de vida de indivíduos sadios após o 2º ano de remissão da doença.[1]

Até então, a terapia-alvo se baseava:

Em anticorpos específicos contra a neoplasia;
Em proteínas que, de alguma forma, impediam o crescimento do câncer e levavam a sua morte programada.

Parece bom, não é?

Mas isso não é o bastante! Das bancadas dos laboratórios aos primeiros estudos clínicos, publicados em 2001, as CAR T-cells anti-neoplásicas são a grande reviravolta no contexto do tratamento das Leucemias Linfoblásticas Agudas. [2]

A Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA), uma das mais frequentes neoplasias da infância, e apesar de ter menor incidência em adultos, é neste grupo etário que o curso mais dramático. Estimativas inglesas indicam que ao final de 5 anos de LLA, apenas 15% dos pacientes acima de 65 anos estarão vivos. [3] Nas crianças, apesar de a resposta à terapia ser melhor, nos casos de refratariedade ao tratamento, o desfecho também pode ser desanimador. Mas não se abata, as CAR T-cell podem ajudar!

E o que são as CAR T-cells e como elas podem combater a LLA?

As células T são as grandes maestras da nossa imunidade. Quando bem orientadas, não somente guiam as demais células da imunidade, como atuam por si só contras células tumorais;
Neste caso, bem orientadas significa restringirem sua atuação de forma ESPECÍFICA à célula que querem atacar, via reconhecimento de antígeno;
No caso dos cânceres, em especial a Leucemia Linfoblástica Aguda, um grande antígeno se impõe: o CD19. Ele é um “identificador” – cluster domain – das células B, que respondem por mais de 80% dos tipos de células neoplásicas da LLA. Ele também está presente em linfócitos B sadios;
Sendo assim, a receita para formar uma CAR T-cell é a seguinte: Coleta-se sangue do próprio indivíduo, separando dele a fração de linfócitos T. Nestas células, é feita uma modificação genética, carreada e implantada por vírus, de modo que agora elas são capazes de produzir receptores antigênicos quiméricos (os CAR – chimeric antigen receptors) especificamente contra as células CD19+. Reinseridas no hospedeiro, tais células estão agora programadas para atacar as células leucêmicas! Mais ou menos assim, como mostra o esquema[4]:

Quando em contato com uma células CD19+, esta CAR T-cell é ativada (inclusive, de forma mais potente que células T normais) e ataca a célula CD19+.

E o que temos de evidências até o momento?

Estudo publicado em 2014, na New England Journal of Medicine, pelo grupo da Children’s Hospital of Philadelphia and University of Pennsylvania, mostrou a remissão completa da LLA em 27 dos 30 pacientes que receberam as CAR T-cells , mesmo naqueles em que o transplante de células tronco hematopoiéticas havia falhado. E o melhor: estes resultados perduraram pelo menos 24 meses após o início do estudo![5]
Grupo do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) obteve também resultados animadores, com remissão completa em 14 dos 16 adultos (88%) com LLA refratária ao tratamento convencional envolvidos.[6]

Com estes e outros resultados, um grande estudo conduzido pela indústria, agora denominando as CAR T-Cells de tisagenlecleucel (Kymriah™), alavancou a aprovação desta droga pela FDA, que ocorreu em agosto de 2017. Por enquanto, ela é uma opção aceitável ao tratamento de LLA-B refratária em pacientes menores de 25 anos.

Paralelamente ao tratamento da LLA, as CAR-T cell também têm sido testadas para o tratamento de outras neoplasias, como melanoma[7] e mieloma múltiplo, voltadas a antígenos específicos das mesmas.

Ainda é cedo para depositarmos tanta confiança nesta nova modalidade terapêutica aprovada para a LLA. Precisamos de mais estudos que avaliem melhor os efeitos adversos e a longo prazo!

Mas não se preocupe, a ciência está correndo nesse sentido: agora mesmo, em fevereiro de 2018, foi publicado na The New England Journal of Medicine um estudo multicêntrico que contou com um tempo de seguimento médio de 29 meses após o tratamento com a CAR T-cell. Discutirei esse estudo em uma próxima coluna, combinado?

Até breve!

[1] Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2001;344(14):1031-1037

[2] Michael Kalos, Bruce L. Levine, , David L. Porter, Sharyn Katz, Stephan A. Grupp, Adam Bagg, Carl H. Ju. T Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia. Science translational medicine. 10 August 2011 Vol 3 Issue 95 95ra73

[3] http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/acute-lymphoblastic-leukaemia-all/survival

[4] Pagel JM, West H. Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Cell Therapy. JAMA Oncol. 2017;3(11):1595.

[5] Maude, Shannon L. et al. “Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia.” The New England journal of medicine 371.16 (2014): 1507–1517. PMC. Web. 11 Mar. 2018.

[6] Brentjens, R., Davila, M., Riviere, I., Park, J., Wang, X., Cowell, L. et al. (2013) CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med 5: 177ra38

[7] Rosenberg, Steven A. et al. “Durable Complete Responses in Heavily Pretreated Patients with Metastatic Melanoma Using T Cell Transfer Immunotherapy.” Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 17.13 (2011): 4550–4557. PMC. Web. 11 Mar. 2018.

Imagem de abertura: CAR T-Cells: Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their Cancers - Nacional Cancer Institute

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