Há melhor horário para administração de anti-hipertensivos?

Objetivando investigar se a administração noturna de anti-hipertensivo usual em pacientes hipertensos melhora os desfechos cardiovasculares em comparação a administração matinal, um estudo britânico prospectivo publicado no The Lancet concluiu que não há diferença entre a hora de ingestão medicamentosa em relação aos desfechos cardiovasculares maiores. Dessa maneira, esse resultado sugere que o horário da medicação não deve ser uma consideração significativa ao aconselhar a maioria dos pacientes sobre o controle de sua pressão arterial. 

O artigo recrutou adultos hipertensos que faziam tratamento com pelo menos um anti-hipertensivo e os acompanharam em média por 5,2 anos. Os participantes foram selecionados e aleatoriamente designados para grupos com diferentes tempos de administração. A média de idade dos participantes no início do estudo foi de 65,1 anos e a maioria eram homens e brancos. Os desfechos cardiovasculares analisados englobavam morte vascular ou hospitalização por infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal, analisado como o tempo até o primeiro evento; hospitalização ou morte por insuficiência cardíaca congestiva e eventos adversos pré-especificados relatados pelos participantes (quedas, fraturas e outros sintomas).

O artigo ressalta que quando aferida com monitoramento ambulatorial de 24 horas, a pressão arterial normal exibe um ritmo diurno, com pressões mais baixas durante o sono noturno, seguido por um aumento matinal ou aumento da pressão arterial. Entretanto, o risco de desfechos cardiovasculares adversos é aumentado em pessoas cuja pressão arterial não tem a variação diurna típica, como padrões de queda reduzidos, reversos ou extremos e altas taxas de pressão arterial noite-dia. Além disso, os eventos cardiovasculares estão temporariamente associados ao aumento da pressão arterial matinal. Além disso, a ingestão noturna de medicação anti-hipertensiva tem sido sugerida como sendo potencialmente mais eficaz na normalização do ritmo diurno, reduzindo a pressão arterial de 24h e prevenindo as sequelas cardiovasculares a longo prazo da hipertensão do que a dosagem matinal.

 Os principais fármacos anti-hipertensivos e seus efeitos adversos

O artigo da Lancet demonstrou que não há diferenças no desfecho cardiovascular entre a administração diurna ou noturna dos anti-hipertensivos, por isso, um dos fatores que influenciam na decisão do horário em que essas medicações são prescritas são os efeitos adversos. Vamos revisar tais efeitos?

As classes de anti-hipertensivos consideradas preferenciais para o controle da pressão arterial são: Diuréticos tiazídicos ou similares; Bloqueadores do Canal de Cálcio; Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina II; Bloqueadores dos Receptores de AT1 de Angiotensina 2; Simpatolíticos de Ação Central; Alfabloqueadores; Vasodilatadores Diretores e Inibidores Diretos da Renina.

DIURÉTICOS

Mecanismo da ação anti-hipertensiva: relaciona-se inicialmente a seus efeitos natriuréticos, com a diminuição do volume circulante e do volume extracelular. Após quatro a seis semanas, o volume circulante praticamente normaliza-se, e ocorre redução da resistência vascular periférica (RVP).

• Principais efeitos adversos: fraqueza, cãibras, hipovolemia,disfunção erétil e elevação do ácido úrico. A hipopotassemia é o efeito metabólico mais comum e, frequentemente acompanhada de hipomagnesemia, que podem provocar arritmias ventriculares, sobretudo a extrassistolia. A hipopotassemia também reduz a liberação de insulina, aumentando a intolerância à glicose e o risco de desenvolver diabetes melito tipo 2.
• Particularidades: A espironolactona pode causar ginecomastia e hiperpotassemia, sendo este distúrbio eletrolítico mais frequente em pacientes com déficit de função renal.
• Recomendações:
  • Deve-se dar preferência aos diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida) ou similares (clortalidona e indapamida) em doses baixas, pois são mais suaves e com maior tempo de ação.
  • Diuréticos de alça (furosemida e bumetanida) devem ser reservados às condições clínicas com retenção de sódio e água, como a insuficiência renal e situações de edema.

BLOQUEADOR DE CANAL DE CÁLCIO (BCC)

Mecanismo de ação: bloqueia os canais de cálcio na membrana das células musculares lisas das arteríolas, reduz a disponibilidade de cálcio no interior das células dificultando a contração muscular e, consequentemente, diminui a RVP por vasodilatação.

• são classificados em dois tipos básicos: os di-hidropiridínicos e os não di-hidropiridínicos.

• Os dihidropiridínicos (anlodipino, nifedipino, felodipino, manidipino, levanlodipino, lercanidipino, lacidipino) exercem efeito vasodilatador predominante, com mínima interferência na FC e na função sistólica, sendo, por isso, mais frequentemente usados como medicamentos anti-hipertensivos.

• Os BCC não di-hidropiridínicos, como as difenilalquilaminas (verapamila) e as benzotiazepinas (diltiazem), têm menor efeito vasodilatador e agem na musculatura e no sistema de condução cardíacos. Por isso, reduzem a FC, exercem efeitos antiarrítmicos e podem deprimir a função sistólica, principalmente nos pacientes que já tenham disfunção miocárdica, devendo ser evitados nessa condição.

• Efeitos adversos: edema maleolar, cefaleia latejante, tonturas, rubor facial (mais comum com os BCC di hidropiridínicos de ação rápida). A hipercromia do terço distal das pernas (dermatite ocre) e a hipertrofia gengival são efeitos adversos ocasionais.
• Particularidades: Os efeitos adversos costumam ser dose-dependentes, podem causar intolerância aos BCC di-hidropiridínicos e, às vezes, resultam em resistência ao tratamento. Nesses casos, pode ser testada a utilização de BCC lipofílicos (manidipino, lercanidipino, lacidipino) ou o levanlodipino em baixas doses. A verapamila e o diltiazem podem agravar a Insuficiência Cardíaca, além de causar bradicardia e bloqueio atrioventricular. Observa-se a obstipação intestinal com a verapamila.

IECA - Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina

Mecanismo de ação: inibição da enzima conversora de angiotensina I, responsável a um só tempo pela transformação de angiotensina I em angiotensina II (vasoconstritora) e pela redução da degradação da bradicinina (vasodilatadora). Mostram-se medicações comprovadamente úteis em Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida e antirremodelamento cardíaco pós-IAM, além de possíveis propriedades antiateroscleróticas. Também retardam o declínio da função renal em pacientes com doença renal do diabetes ou de outras etiologias, especialmente na presença de albuminúria.

• Um fenômeno observado quando se administra a pacientes com insuficiência renal é a piora inicial da função renal, habitualmente discreta, provocada pela adaptação da hemodinâmica intraglomerular (vasodilatação da arteríola eferente e redução da pressão de filtração glomerular) que resulta em elevação da ureia e da creatinina séricas. Entretanto, essa piora inicial da função renal é um mecanismo protetor, pois evita a hiperfiltração glomerular e reduz a progressão da doença renal crônica. Se a perda da função renal for importante (> 30%), deve-se retirar o medicamento e investigar a possibilidade de estenose bilateral das artérias renais ou estenose de artéria renal em rim único funcionante

• Efeitos adversos: podem provocar hiperpotassemia em pacientes com insuficiência renal, sobretudo nos diabéticos, e o uso é contraindicado na gravidez, pelo risco de complicações fetais.

BRA - Bloqueadores dos Receptores AT1 da Angiotensina II

Mecanismo de ação: antagonizam a ação da angiotensina II pelo bloqueio específico dos receptores AT1, responsáveis pelas ações próprias da angiotensina II (vasoconstrição, estímulo da proliferação celular e da liberação de aldosterona).

• Particularidades: podem promover a redução inicial da filtração glomerular por vasodilatação das arteríolas eferentes, diminuindo a pressão de filtração glomerular, mas esse efeito é nefroprotetor a longo prazo.
• Efeitos adversos: podem causar hipercalemia, especialmente na presença de insuficiência renal, e são contraindicados na gravidez.

BETABLOQUEADORES

Mecanismo de ação: Promovem a diminuição inicial do débito cardíaco e da secreção de renina, com a readaptação dos barorreceptores e diminuição das catecolaminas nas sinapses nervosas.

• Eles podem ser diferenciados em três categorias, de acordo com a seletividade para ligação aos receptores adrenérgicos:

1. não seletivos – bloqueiam tanto os receptores adrenérgicos beta-1, encontrados principalmente no miocárdio, quanto os beta-2, encontrados no músculo liso, nos pulmões, nos vasos sanguíneos e em outros órgãos (propranolol, nadolol e pindolol, este último apresentando atividade simpatomimética intrínseca, agindo como um agonista adrenérgico parcial e produzindo menos bradicardia);

2. cardiosseletivos – bloqueiam preferencialmente os receptores beta-1 adrenérgicos (atenolol, metoprolol, bisoprolol e nebivolol, que é o mais cardiosseletivo);

3. com ação vasodilatadora – manifesta-se por antagonismo ao receptor alfa-1 periférico (carvedilol) e por produção de óxido nítrico (nebivolol). O propranolol mostra-se também útil em pacientes com tremor essencial, prolapso de válvula mitral, síndromes hipercinéticas (hipertireoidismo e síndrome do pânico), cefaleia de origem vascular e hipertensão portal.

• Comparativamente com os demais agentes anti-hipertensivos (DIU, BCC, IECA, BRA), os BB aumentam em 16% o risco de AVE. Quando comparados com placebo ou pacientes sem tratamento, os Betabloqueadores reduzem o AVE, mas apenas metade do que seria esperado para a redução pressórica observada. Também, o atenolol, comparado com os demais anti-hipertensivos, aumenta o risco de AVE em 26% e a mortalidade geral em 8%, ambos estatisticamente significativos.

• Efeitos adversos: Broncoespasmo, bradicardia, distúrbios da condução atrioventricular, vasoconstrição periférica, insônia, pesadelos, depressão, astenia e disfunção sexual. Os BB são contraindicados em pacientes com asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro graus. Podem acarretar intolerância à glicose, induzir ao aparecimento de novos casos de diabetes melito, hipertrigliceridemia, elevação do colesterol-LDL e redução do colesterol-HDL

Simpatolíticos de Ação Central

Mecanismo de ação: Os alfa-agonistas de ação central agem por meio do estímulo dos receptores alfa-2 que estão envolvidos nos mecanismos simpatoinibitórios. A diminuição da atividade simpática e do reflexo dos barorreceptores, contribui para a bradicardia relativa e a hipotensão notada na posição ortostática; discreta diminuição na RVP e no débito cardíaco; redução nos níveis plasmáticos de renina; e retenção de fluidos. 

Os representantes desse grupo são: metildopa, clonidina e o inibidor dos receptores imidazolínicos rilmenidina

• Particularidades: A clonidina age também nos receptores alfa-2 pré sinápticos, que impedem a liberação de norepinefrina. Esta se acumula na terminação nervosa e, ao ser interrompida abruptamente, pode provocar crise adrenérgica pela liberação descontrolada. A clonidina apresenta risco do efeito rebote com a descontinuação, especialmente quando associada aos betabloqueadores. 
  • A rilmenidina exibe maior afinidade com os sítios de ligação dos receptores imidazolínicos do subtipo I, característica que confere menos efeitos indesejáveis que a clonidina. 
  • A Metildopa  pode ser utilizada na gestação, podendo ter como efeitos adversos: reações autoimunes, como febre, anemia hemolítica, galactorreia e disfunção hepática, que, na maioria dos casos, desaparecem com a interrupção do uso. No desenvolvimento de uma reação adversa, a metildopa pode ser substituída por outro alfa-agonista central.
• Efeitos adversos: sonolência, sedação, boca seca, fadiga, hipotensão postural e disfunção erétil.

Alfa Bloqueadores 

Mecanismo de ação: agem como antagonistas competitivos dos receptores alfa-1 pós-sinápticos, reduzindo a RVP sem mudanças no débito cardíaco. Promovem maior redução pressórica quando na posição ortostática e na taquicardia reflexa. A doxazosina e a prazosina são representantes dessa classe.

• Particularidades: Os bloqueadores alfa1 agem no relaxamento da musculatura do assoalho prostático,favorecendo o esvaziamento da bexiga nos pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB). Em particular a doxazosina, a tansulosina, a alfuzosina e a silodosina são mais utilizadas na HPB.
• Efeitos adversos: hipotensão sintomática na primeira dose, efeito de tolerância, incontinência urinária em mulheres e maior risco de insuficiência cardíaca com o uso de doxazosina.

Vasodilatadores Diretos

Mecanismo de ação: Atuam diretamente, relaxando a musculatura lisa arterial, levando à redução da RVP. Os representantes são: hidralazina e o minoxidil.

• Efeitos adversos: cefaleia, flushing, taquicardia reflexa, reação lupus-like (dose-dependente),  anorexia, náusea, vômito e diarreia. Além disso, podem provocar retenção de sódio e água. Também, com o uso de minoxidil pode ocorrer hirsutismo.

Inibidores Diretos da Renina 

Mecanismo de ação: a inibição direta da ação da renina com a consequente diminuição da formação de angiotensina II. O único representante é o alisquireno e promove a proteção tissular, como redução da atividade plasmática de renina, bloqueio de receptor celular próprio de renina/pró-renina e diminuição da síntese intracelular de angiotensina II.

• Efeitos adversos: Rash cutâneo, diarreia, aumento de creatinafosfoquinase e tosse. Seu uso é contraindicado na gravidez pelas mesmas razões dos IECA e BRA.

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REFERÊNCIA 

1- MACKENZIE, Isla s; ROGERS, Amy; POULTER, Neil R; WILLIAMS, Bryan; BROWN, Morris J; WEBB, David J; FORD, Ian; A RORIE, David; GUTHRIE, Greg; GRIEVE, J W Kerr. Cardiovascular outcomes in adults with hypertension with evening versus morning dosing of usual antihypertensives in the UK (TIME study): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint clinical trial. The Lancet, [S.L.], v. 1, n. 1, p. 1-9, out. 2022. Elsevier BV. http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(22)01786-x.

2- Barroso WKS, Rodrigues CIS, Bortolotto LA, Mota-Gomes MA, Brandão AA, Feitosa ADM, Machado CA, et al. Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial – 2020. Arq. Bras. Cardiol. 2021;116(3):516-658.