A Doença de Alzheimer (DA) é uma afecção neurodegenerativa de caráter progressivo e irreversível, cujas manifestações acarretam importantes prejuízos neuropsiquiátricos, distúrbios cognitivos diversos, e potencial incapacitação do seu portador. Do ponto de vista fisiopatológico, a doença é caracterizada basicamente pela perda das sinapses nervosas, em conjunto com a morte neuronal nas regiões do córtex cerebral, hipocampo, córtex entorrinal e estriado ventral. As manifestações clínicas são múltiplas: perda progressiva da memória recente (sintoma inicial), afasia, agnosia, apraxia, alterações comportamentais (agressividade, depressão e alucinações), além de alterações nas capacidades vísuo-espaciais.
Atualmente, são conhecidas duas formas da doença: esporádica e familiar (DAF), sendo esta de natureza altamente hereditária, de padrão monogênico autossômico dominante. O estabelecimento da DAF se dá por mutações em genes específicos: APP (gene de proteína precursora amiloide), PS1 (gene da presenilina 1), PS2 (gene da presenilina 2), e os genes da apoliproteína. O gene APP, localizado no cromossomo 21 (lócus q21.3), possui elevada importância no desenvolvimento da doença de Alzheimer familiar, dado que este é responsável pela codificação de uma proteína transmembrana relacionada ao movimento e adesão celular.
Ao realizar-se o splicing (processamento) da proteína precursora amiloide, pode-se obter dois fragmentos de ß-amiloide (Aß), tendo estes 40 e 42 aminoácidos, respectivamente. A neurotoxicidade do fragmento ß é peça-chave para o entendimento da patogenia da DAF, uma vez que o seu acúmulo resulta na formação e agregação de fibras amiloides que, por sua vez, dão origem às placas senis. Acredita-se que todo este processo sofrido pelos fragmentos de APP, possua uma relação crítica com as disfunções cognitivas e funcionais da doença de Alzheimer, em especial, no que tange ao seu papel de regulação das atividades neuronais essenciais (transmissão sináptica, excitabilidade celular, e etc.)
No ano de 2012, a terapia de edição de genoma começou a ser utilizada para a promoção da cura de doenças hereditárias graves e fatais, permitindo que possíveis informações genéticas humanas danificadas presentes em portadores de tais patologias, sejam corrigidas por meio da técnica CRISPR-Cas9. Porém, dificuldades significativas foram encontradas pelos cientistas no emprego deste recurso, dentre elas, a necessidade da edição genômica em atingir a completude do cérebro, posto que a DAF se manifesta em diferentes regiões cerebrais.
A tecnologia resume-se na entrega do CRISPR-Cas9 nos locais afetados pela patologia, para que, desta forma, o sistema realize a edição seletiva do alelo causador da doença in vivo (APP). Contudo, a versão do sistema atual é limitada quanto ao seu método de entrega, visto que, para que esta ocorra de forma eficiente, se faz necessário o uso de injeção intraparenquimatosa. Esta essencialidade abrevia a quantidade de áreas do cérebro que podem ser editadas por Cas9, culminando na sua empregabilidade terapêutica restrita em portadores de DAF.
Felizmente, um estudo publicado em Julho de 2021, por cientistas da Universidade de Ciência e Tecnologia de Hong Kong - China, atingiu resultados promissores (cerca de 30%) na otimização do já existente sistema CRISPR-Cas9. Os pesquisadores utilizaram um vetor viral, o chamado adenovírus associado modificado (AAV), contendo em seu interior o sistema em questão, acrescido de um RNA de guia único (sgRNA), objetivando-se a edição especifica da mutação no gene APP, em camundongos transgênicos de depósitos Aß. A mediação pelo AAV torna-se vantajosa em razão da sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica, promovendo assim, a transdução generalizada no sistema nervoso central, após uma única administração endovenosa.
Os resultados revelam que a metodologia aplicada no estudo, foi significativamente eficiente no alívio da carga de placas amiloides, glioses cerebrais, na diminuição de disfunções sinápticas, e de comprometimento cognitivo in vivo. Apesar da pesquisa ter sido realizada em seres vivos não humanos, vetores especificamente projetados estão emergindo como uma possibilidade promissora na implantação do sistema em humanos. Isto posto, acredita-se que o sistema CRISPR-Cas9 otimizado, apresenta-se como uma intervenção terapêutica revolucionária e de grande importância tanto para a DAF, quanto para diversos distúrbios neurológicos autossômicos dominantes que envolvem fragmentos de ß – amiloide em sua patogenia.
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Referências
Adriana Sereniki; Maria Aparecida Barbato Frazão Vital. A doença de Alzheimer: aspectos fisiopatológicos e farmacológicos. Acesso em: https://www.scielo.br/j/rprs/a/LNQzKPVKxLSsjbTnBCps4XM/?lang=pt&format=pdf
Universidade de Ciência e Tecnologia de Hong Kong. "Estratégia de edição de genoma desenvolvida para terapia potencial para a doença de Alzheimer." ScienceDaily. ScienceDaily, 17 de agosto de 2021. <www.sciencedaily.com/releases/2021/08/210817121527.htm>
