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Feliz aniversário, Insulina!

Feliz aniversário, Insulina!

 

No dia 14 de novembro é comemorado o Dia Mundial do Diabetes e, neste ano de 2021, comemora-se também os 100 anos da descoberta da Insulina, que em 1923 foi premiada com o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina para Frederick Grant Banting e John James Rickard Macleod. A história detalhada da doença Diabetes e também do hormônio foi publicada em Outubro de 2021 no periódico Endocrine Reviews, por William Rostène e Pierre De Meyts, e a Academia Médica trouxe os principais pontos desta interessante memória.

A primeira menção conhecida de uma doença semelhante ao diabetes por volta de 1550 aC no papiro Eberś. Durante a Idade Média e até o século 17, o diabetes era visto principalmente como uma doença dos rins e da bexiga. O médico indiano Charaka fez a primeira referência à doçura da urina por volta de 280 aC, enquanto a conexão do sabor doce da urina com um excesso de açúcar no sangue permaneceu sem descrição até 1776, quando Dobson publicou sua primeira experiência sobre o assunto. 

A descrição de Langerhans de "ilhas de células claras" na glândula pancreática foi de grande importância quando publicada em 1869. A primeira conexão do pâncreas ao diabetes foi feita por Lancereaux 1877. Os experimentos de 1890 por Minkowski e von Mering, observando que cães pancreatectomizados morreram com sintomas de diabetes foi outro passo em frente. Uma primeira tentativa de isolar o extrato pancreático por meio do qual a glicose sanguínea pudesse ser normalizada em cães com diabetes foi descrita por Paulescu, mas seus experimentos, interrompidos pela Primeira Guerra Mundial, nunca chegaram a ser reconhecidos a tal ponto que provavelmente deveriam. 

Em vez disso, um cirurgião de 29 anos sem experiência em pesquisa e sem experiência em diabetes ou endocrinologia, Frederick Banting, teve uma epifania na cama ao ler um artigo de um patologista de Minneapolis que descreveu o efeito da ligadura do ducto pancreático no pâncreas exócrino e endócrino, mostrando degeneração do pâncreas exócrino, mas não do pâncreas endócrino. Banting presumiu que a destruição da insulina por enzimas pancreáticas pode ser o problema para obter um extrato ativo e, inspirado pelo fato de que a ligadura é um procedimento cirúrgico, esboçou um protocolo (no qual ele nem conseguia soletrar diabetes) com base nesse procedimento. Tão persistente quanto ingênuo, ele persuadiu o Prof. John Macleod a deixá-lo ir em frente com a ajuda de um estudante de medicina igualmente destreinado, Charles Best. Eles conseguiram, apesar de todas as probabilidades, chegar ao estágio em que vários haviam estado antes, utilizando cães pancreatectomizados. Descobriu-se que a ligadura do ducto era inútil, as enzimas pancreáticas estando em uma forma pró-enzima inativa, e podiam ser totalmente omitidas. Suas preparações reduziram a glicose no sangue em cães pancreatectomizados, mas eram muito tóxicas para o tratamento de humanos. Foi quando James Bertram Collip  se envolveu que um progresso significativo na purificação foi alcançado, e estava formada a "equipe de Toronto", responsável por esta grande descoberta.

Foi Banting que fez os experimentos que provaram que um extrato das ilhas de Langerhans poderia manter cães com diabetes vivos por vários meses em laboratório. A descoberta da insulina foi feita em 1921 e o prêmio Nobel foi concedido a Banting e MacLeod já em 1923. A escolha correta dos laureados, entretanto, foi debatida. Banting compartilhou seu prêmio em dinheiro com Best, que o ajudou com os experimentos, e MacLeod compartilhou sua parte com Collip, que purificou o extrato. 

No final de dezembro de 1921, o objetivo principal era produzir um preparado adequado para administração em humanos. Em 11 de janeiro de 1922, o extrato foi administrado a um menino diabético de 13 anos, Leonard Thompson, no Hospital Geral de Toronto, no departamento de diabetes do Dr. Walter Campbell, sob a supervisão do Prof. Duncan Graham. Produziu apenas efeitos modestos (redução de 25%) e a injeção levou a um abcesso no local da injeção devido a impurezas.

Macleod pediu a Collip para fazer melhorias no extrato. Collip observou de fato que os resultados eram muito melhores se nem todo o álcool evaporasse. Ele realizou experimentos para determinar a concentração de álcool em que a substância ativa pode ser solúvel em contraste com os contaminantes e, em seguida, aumentou a concentração de álcool para 90% na qual a substância era capaz de precipitar. Collip obteve um extrato mais puro que o de Best. Ele testou a preparação em coelhos e funcionou, sem relatos de inflamação.

Assim, em 23 de janeiro, 2 semanas após o primeiro teste, Leonard Thompson recebeu o novo extrato feito pela Collip por via subcutânea e os resultados foram espetaculares. A glicosúria e a cetonúria quase desapareceram, e o açúcar no sangue caiu de 5,2 para a concentração normal de 1,2 mg / cc. As injeções diárias foram feitas até 4 de fevereiro.

Assim, esta "descoberta da insulina" não foi uma mudança de paradigma, mas sim um progresso incremental paradigmático na purificação do que ainda não se sabia ser uma proteína. O sucesso da purificação da insulina era inevitável devido ao progresso já alcançado. É provável que a motivação para o prêmio Nobel não fosse apenas a purificação de um extrato pancreático, mas a demonstração de que salvou a vida de pacientes diabéticos moribundos, o que nenhum outro precursor conseguiu. Foi isso que impressionou August Krogh (e sua esposa diabética) quando visitaram Toronto em 1922, levando-o a nomear Banting e Macleod para o Prêmio Nobel. 

O isolamento e a purificação da insulina em Toronto em 1921, sem dúvida, representam um dos maiores avanços médicos do início do século XX.

Para concluir com uma nota sóbria, conforme mencionado por Banting em sua palestra no Nobel, “a insulina não era uma cura para o diabetes; é um tratamento. ” Apesar de um século de pesquisa, parece que não estamos nem perto de sermos capazes de prevenir a agressão auto-imune que mata as células beta no diabetes tipo 1, ou substituí-las por terapia com células-tronco. Parecemos impotentes diante da epidemia mundial de diabetes tipo 2 e obesidade. 

Além disso, embora os pioneiros da insulina se recusassem a lucrar com as vendas de insulina, o atual modelo de negócios de distribuição e venda de insulina e seguro-saúde resultou em uma situação em que, mesmo em alguns países ricos, muitas pessoas não podem pagar pela insulina e precisam racionar seu tratamento. Os autores concluem que novos avanços são extremamente necessários.

Referências

Rydén L, Lindsten J. The history of the Nobel prize for the discovery of insulin. Diabetes Res Clin Pract. 2021 May;175:108819. doi: 10.1016/j.diabres.2021.108819. Epub 2021 Apr 15. PMID: 33865917.

Rostène W, De Meyts P. Insulin: A 100-Year-Old Discovery With a Fascinating History. Endocr Rev. 2021 Sep 28;42(5):503-527. doi: 10.1210/endrev/bnab020. PMID: 34273145.

 

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