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Direcionamento da suplementação de vitamina D para indivíduos com deficiência com randomização mendeliana

Direcionamento da suplementação de vitamina D para indivíduos com deficiência com randomização mendeliana

A insuficiência e a deficiência de vitamina D, avaliadas pela dosagem de 25-hidroxivitamina D (25 [OH] D), são comuns na população e podem ser corrigidas com segurança usando comprimidos de vitamina D de baixo custo. Portanto, se baixos níveis de vitamina D causam doenças, existe uma tremenda oportunidade de melhorar os resultados de saúde da população em geral e pode explicar por que cerca de 18% dos adultos nos EUA tomam suplementos vitamínicos diariamente.No entanto, a relação entre os níveis de vitamina D e doenças humanas é controversa, pois as evidências epidemiológicas sugerindo que os altos níveis de vitamina D são protetores contra muitas doenças na população em geral não foram replicadas em ensaios clínicos randomizados.

No The Lancet Diabetes & Endocrinology , Stephen Burgess e colegas, em nome da Colaboração dos Fatores de Risco Emergentes, EPIC-CVD e Colaboradores dos Estudos da Vitamina D, fornecem informações adicionais sobre a causa desta discrepância que pode ser útil para os médicos. Embora os níveis reduzidos de   vitamina D tenham sido consistentemente associados a desfechos clínicos piorados em estudos epidemiológicos observacionais de grande escala, esses estudos podem fortemente sujeitos a vieses por duas razões principais. Primeiro, as associações são influenciadas por confusão; a vitamina D está associada a uma série de outros fatores de risco de doenças, como IMC, idade, comorbidades, status socioeconômico e isolamento social.

Esses fatores são difíceis de controlar usando métodos estatísticos. Em segundo lugar, os níveis de vitamina D podem ser diminuídos pela própria doença e, uma vez que o momento do início de muitas doenças é difícil de determinar, é difícil entender se tais estudos observacionais são influenciados pela causa reversa.

Estas fontes de vieses poderiam explicar por que ensaios clínicos randomizados e bem conduzidos em grande escala de suplementação de vitamina D não conseguiram demonstrar efeitos benéficos.

Por exemplo, no estudo VITAL não foram observadas diferenças no risco de doenças cardiovasculares e de câncer com a suplementação de vitamina D ao se acompanhar 25.871 participantes por uma média de 5,3  anos. A suplementação não levou a melhores resultados, mesmo para a densidade mineral óssea.

Outra forma de mitigar esses vieses é usar a randomização mendeliana, um método de epidemiologia genética que usa determinantes genéticos dos níveis de 25 (OH) D como instrumentos estatísticos para inferir o efeito causal da vitamina D nos desfechos clínicos. Uma vez que as variantes genéticas são atribuídas aleatoriamente na concepção - antes de qualquer um dos fatores de confusão que afetam os níveis de vitamina D e antes do início da doença - tal randomização é menos propensa a viés de confusão e causação reversa.

De fato, quase todos os estudos de randomização mendeliana que investigam o efeito da vitamina D nos resultados da doença não demonstraram nenhum efeito benéfico no risco da doença, exceto esclerose múltipla, onde efeitos benéficos claros foram demonstrados. Assim, a randomização mendeliana antecipou com sucesso os resultados da maioria dos ensaios clínicos randomizados em grande escala para vitamina D.

No entanto, até o momento, a randomização mendeliana e a maioria dos ensaios clínicos randomizados em grande escala testaram o efeito do aumento dos níveis de vitamina D em populações nas quais a variação do nível deste nutriente não reflete o observado na população em geral. Portanto, esses resultados não informam os investigadores sobre o que aconteceria se os níveis de vitamina D fossem seletivamente aumentados apenas em indivíduos com deficiência desta vitamina. Esta subpopulação pode ser clinicamente importante, porque a deficiência de vitamina D tem consequências fisiológicas conhecidas, manifestando-se em raquitismo e osteomalácia.

Burgess e colaboradores buscaram abordar essa questão avaliando o efeito do aumento dos níveis de vitamina D entre diferentes subpopulações, incluindo em indivíduos com deficiência de vitamina D. Ao escolher cuidadosamente esses estratos para evitar o viés do colisor (ou seja, ajustar para vitamina D ao medir o efeito da vitamina D nos resultados), eles foram capazes de estimar o efeito causal da diminuição dos níveis de vitamina D na mortalidade por todas as causas, doença arterial coronariana, e acidente vascular cerebral entre aqueles com deficiência de vitamina D.

É importante ressaltar que, uma vez que eles usaram randomização mendeliana, o viés potencial de confusão e causação reversa foi bastante reduzido. Embora os níveis mais elevados de 25 (OH) D previstos geneticamente não tenham sido associados a esses resultados na população não deficiente, um aumento de 10 nmol / L no nível de 25 (OH) D geneticamente previsto diminuiu as chances de mortalidade por todas as causas em 31% (IC de 95% 20-41) em indivíduos com deficiência de vitamina D (definida como níveis de 25 (OH) D < 25 nmol / L). Suas descobertas também sugeriram um efeito semelhante para doenças cardíacas e derrames, mas os ICs de 95% cruzaram o valor nulo.

Esses resultados podem ter consequências clínicas e de saúde pública importantes. Dado que a deficiência de vitamina D é relativamente comum e a suplementação de vitamina D é segura, existe a justificativa para testar o efeito da suplementação de vitamina D naqueles com deficiência em ensaios clínicos randomizados em grande escala. No entanto, várias limitações devem ser consideradas. Primeiro, a randomização mendeliana reflete o efeito de uma vida inteira de predisposição genética para níveis reduzidos de vitamina D.

Assim, os tamanhos de efeito do uso de tal randomização podem ser maiores do que os tamanhos de efeito vistos em ensaios controlados randomizados convencionalmente. Em segundo lugar, a mortalidade por todas as causas é difícil de estudar em ensaios randomizados e requer uma grande população acompanhada por um longo tempo.

A pesquisa provisória, portanto, precisa definir quais causas de mortalidade influenciam a deficiência de vitamina D. Dado o forte histórico da randomização mendeliana de previsão de resultados de ensaios controlados randomizados, ajudaria a identificar essas causas para projetar ensaios mais poderosos. Além disso, os pacientes com deficiência de vitamina D já devem receber reposição para proteção óssea, portanto, estudos adicionais podem não fornecer informações clinicamente relevantes em relação à saúde óssea.

No final, o estudo fornece um complemento bem-vindo para a compreensão do efeito da suplementação de vitamina D. Ele confirma os resultados anteriores em relação à falta de benefício da vitamina D nas doenças cardiovasculares na maioria da população e permitirá que os médicos pesem melhor os benefícios potenciais da suplementação em relação ao seu risco (por exemplo, custo financeiro) para um melhor atendimento ao paciente - particularmente entre aqueles com deficiência franca de vitamina D.

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Referências:

Butler-Laporte G, Richards JB. Targeting of vitamin D supplementation to individuals with deficiency. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Oct 27:S2213-8587(21)00282-5. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00282-5. Epub ahead of print. PMID: 34717823.

Emerging Risk Factors Collaboration/EPIC-CVD/Vitamin D Studies Collaboration. Estimating dose-response relationships for vitamin D with coronary heart disease, stroke, and all-cause mortality: observational and Mendelian randomization analyses. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; http://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00263-1

Manson JE; Cook NR; Lee I-M, et al. Vitamin D supplements and prevention of cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2018; 380: 33-44

 

 

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